Антибиотикоассоциированные диареи: современный взгляд на проблему

В связи с широким применением в клинической практике антимикробных препаратов на современном этапе все большее внимание уделяется рациональным подходам к назначению антибактериальной терапии (АБТ). Сегодня можно говорить не просто о нежелательных реакциях и побочных эффектах АБТ, а о глобальных тенденциях, требующих незамедлительного решения. Одной из актуальных проблем медицины является развитие у пациентов на фоне применения антимикробных средств антибиотикоассоциированных диарей (ААД).

По данным различных авторов, частота развития ААД у госпитализированных пациентов в зависимости от профиля заболевания, используемых препаратов и действия предрасполагающих факторов может варьировать от 3 до 29%. Спорадические или групповые случаи ААД регистрируются в хирургических, терапевтических, урологических, гериатрических и других стационарах. Интересны данные Biocodex Laboratories, согласно которым среди 16 200 пациентов, принимавших антибиотики, развитие диареи на фоне  приема антимикробных препаратов и в последующие 3 месяца после их отмены отметили 9% опрошенных моложе 15 лет и 15% старше 15 лет. Несмотря на то, что у детей диарея развивалась реже, чем у взрослых, наиболее уязвимыми были новорожденные и дети до 5 лет, среди них ААД зарегистрирована в 24% наблюдений. Как показал опрос, 61% больных самостоятельно установили связь между приемом АБ и возникновением диареи, но только 27% из них обратились по данному поводу за медицинской помощью.

ААД могут протекать в различной форме – от нетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульминантного колита. По современным представлениям, при АБТ подавляется рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальной микрофлоры кишечника. В кишечнике здорового человека находится свыше 500 видов микробов, общее количество которых составляет 1014, что на порядок выше общего числа клеточного состава человеческого организма. Количество бактерий увеличивается в направлении от желудка к толстой кишке, достигая в ободочной кишке более 1 трлн/мл микробных тел.

К важнейшим физиологическим функциям кишечной микрофлоры относятся: морфокинетическая (трофическая) – продукты метаболизма микробов служат источником питания эпителиоцитов и стимулируют моторику кишечника; защитная – обеспечение колонизационной резистентности, формирование биопленки, предотвращающей адгезию чужеродных микробов, продуцирование лизоцима, органических и свободных желчных кислот, конкуренция за рецепторы и пищевые субстраты, увеличение скорости обновления клеток; пищеварительная – участие в метаболизме клетчатки и неусвоенных нутриентов, синтетическая функция – синтез холестерина, витаминов и других биологически активных веществ, иммуногенная – стимуляция синтеза иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток;  участие в патогенезе целого ряда патологических состояний и заболеваний (канцерогенез, ожирение, гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, аллергия, артриты, оксалатурия и мочекаменная болезнь, болезнь Альцгеймера и др.).

На фоне угнетения нормальной микрофлоры кишечника происходит размножение сапрофитных микроорганизмов, которые приобретают патогенные свойства и высокую устойчивость к лекарственным препаратам. Как один из наиболее важных этиологических факторов развития ААД на сегодняшний день рассматривается облигатный грамположительный спорообразующий анаэроб Clostridium difficile. Так, согласно многочисленным данным, C. difficile ответственна за развитие 10-30% случаев ААД, 50-75% антибиотикоассоциированных колитов и фактически всех случаев псевдомембранозного колита (ПМК). Хотя роль других возбудителей изучена недостаточно, имеющиеся наблюдения свидетельствуют, что ААД могут быть обусловлены и другими микроорганизмами, такими как Salmonella spp., Clostridium perfringens тип А, Staphylococcus aureus и, возможно, грибами рода Candida.

Однако в большинстве случаев ААД следует рассматривать как полиэтиологичный синдром, не связанный с определенным инфекционным агентом и обусловленный неспецифическими изменениями нормальной микрофлоры кишечника. Подробный анализ изменений концентраций маркеров микроорганизмов (специфических жирных кислот) показывает увеличение концентрации лактобацилл, бифидобактерий, энтерококков, Eubacterium, Bacillus cereus, C. рroрionicum и т.д. Общая колонизация кишечника при ААД возрастает в 2-5 раз.

Существует ряд неинфекционных причин развития диареи на фоне приема антибиотиков. Так, например, эритромицин действует на мотилиновые рецепторы, клавулановая кислота и ее метаболиты стимулируют моторику тонкой кишки, пенициллины могут вызывать сегментарный колит, тетрациклины – оказывать непосредственное токсическое действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В результате снижения количества анаэробов в кишечнике на фоне АБТ нарушается метаболизм углеводов, что, в свою очередь, может привести к осмотической диарее.

ААД особенно часто вызывают линкомицин, клиндамицин, ампициллин, пенициллин, цефалоспорин, тетрациклин, эритромицин. Единодушно мнение специалистов о том, что способ введения АБ не играет особой роли. Так, при пероральном приеме АБ, помимо влияния на кишечную микрофлору, происходит местное воздействие на слизистую оболочку тонкой кишки; при парентеральном – АБ воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки. У большинства больных симптомы ААД появляются во время лечения, в 30% случаев – спустя 1-10 дней после его прекращения.

Заболевание протекает обычно без повышения температуры тела, лейкоцитоза, не сопровождается воспалительными изменениями слизистой оболочки толстой кишки. Для прекращения диареи зачастую достаточно отмены АБ или снижения его дозы, потребность в лечении возникает редко. Имеются сообщения о целесообразности лечения ААД большими дозами пробиотиков.

Современные требования к пробиотикам следующие: натуральное происхождение, устойчивость к действию кислоты желудочного сока и желчи, адгезия компонентов со стенками кишечника, способность активно колонизировать кишечник, антагонизм к патогенным бактериям, достоверно подтвержденный клинический эффект, безопасность.

Пациентам группы риска (дети до 5 лет, лица старших возрастных групп, пациенты, страдающие тяжелой соматической патологией, а также больные с различными хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта) рекомендовано для предупреждения развития ААД применение бактериальных препаратов с первого дня антибиотикотерапии.

Патогенетические механизмы и подходы к лечению ААД, обусловленной Clostridium difficile, и острого осложнения антибактериальной терапии – псевдомембранозного колита – имеют свои особенности.

Частота носительства данного микроорганизма среди взрослого населения составляет 2-3%. Обязательное условие для формирования носительства у людей – нарушение состава нормальной эндогенной микрофлоры толстой кишки. В многочисленных клинико-экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что нормальная эндогенная микрофлора способна эффективно ингибировать колонизацию кишечника C. difficile. Риск инфицирования возрастает при госпитализации больных и прямо пропорционален длительности пребывания в стационаре. Через 1-2 недели после госпитализации высеваемость C. difficile регистрируется у 13% больных, через 4 недели и более – у 50%. В среднем, 20-30% пациентов становятся носителями C. difficile в период госпитализации, а у 1/3 из них развивается ААД. Факторами, повышающими риск развития ААД у госпитализированных пациентов, являются возраст и тяжелые сопутствующие заболевания (ожоговая болезнь, уремия, лейкозы и др.). Достоверно установлено, что у людей старше 60 лет частота обнаружения C. difficile в испражнениях в десятки раз превышает аналогичный показатель у лиц молодого возраста, хотя причины данного явления пока недостаточно изучены.

При применении клиндамицина, ампициллина и цефалоспоринов частота носительства C. difficile возрастает до 15-40%. Спектр клинических проявлений варьирует от бессимптомного носительства до легкой ААД и тяжелого ПМК.

Развитие манифестных форм болезни связывают с выработкой бактериями токсинов А и В. ААД вызывают только токсигенные штаммы C. difficile. Большинство штаммов, выделяемых от пациентов с симптомами ААД, продуцируют оба токсина (до 75%), хотя в литературе имеются указания на то, что могут быть выделены штаммы, продуцирующие только один токсин.

Токсины являются крупными белковыми экзотоксинами с молекулярной массой 308 кД (токсин А – энтеротоксин) и 269 кД (токсин В – цитотоксин). Токсин А in vivo связывается со специфическими рецепторами, содержащими галактоза-b-1,4-N-ацетилглюкозамин, который входит в состав полисахаридных антигенов, обнаруживаемых на эпителиальных клетках кишечника человека. Рецепторы токсина В пока остаются неидентифицированными. Общее в действии этих токсинов – цитопатический эффект, который они реализуют через инактивацию Rho-протеинов, относящихся к семейству малых гуанозинтрифосфат(GTP)-связывающих белков. Эти протеины регулируют функции актина, цитоскелета клеток и процесс трансдукции клеточных сигналов.

Обусловленная токсинами дисрегуляция Rho-протеинов приводит к разрушению цитоскелета, округлению клеток, ретракции и апоптозу. Оба токсина, действуя синергично, вызывают развитие воспалительной реакции в слизистой оболочке толстой кишки (посредством активации выработки и секреции моноцитами цитокинов) с секрецией богатого белком экссудата, содержащего нейтрофилы, моноциты и слущенные энтероциты. Кроме того, токсин А стимулирует секрецию жидкости в просвет кишечника.

Основной симптом ААД и ПМК – обильная водянистая диарея, к которой присоединяются схваткообразные боли в брюшной полости, стихающие после акта дефекации. При развитии ПМК водянистая диарея сменяется диареей воспалительного характера с примесью крови и лейкоцитов в каловых массах, сопровождающейся фебрильной лихорадкой и лейкоцитозом. Далее возникает экссудативная энтеропатия с потерей белка через кишечник, что приводит к развитию гипоальбуминемии, отеков.

Лейкопения редко регистрируется у больных с ПМК, она является предиктором фульминантного течения, осложненного бактериемией. Приблизительно у 50% таких больных после диареи наблюдаются отсутствие испражнений, признаки кишечной непроходимости, появление симптомов «острого живота», одновременное поражение тонкой и толстой кишки.

К осложнениям ПМК относят электролитные нарушения, дегидратацию, токсический мегаколон и перфорацию толстой кишки. Без лечения летальность в таких случаях достигает 15-30%.

Диагноз ПМК подтверждается бактериологическими исследованиями, обнаружением при эндоскопии на слизистой оболочке толстой кишки бляшковидных, лентовидных и сплошных мембран, мягких, спаянных со слизистой оболочкой. Диаметр мембран – 2-8 мм, они кремового цвета, состоят из фибрина, некротизированных эпителиальных клеток и лейкоцитов. Наиболее изменены дистальные отделы ободочной и прямой кишки, без изъязвлений. При гистологическом исследовании определяется субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным слоем слизистой оболочки возникают экссудативные инфильтраты, местами оголяется слизистая оболочка с  тенденцией к распространению на большие сегменты кишки в поздних стадиях болезни.

Лечение ПМК включает обязательную отмену АБ, прием которого спровоцировал развитие болезни, восстановление водно-электролитного баланса. Основными этиотропными препаратами, применяемыми при инфекции, вызванной C. difficile, являются метронидазол и ванкомицин, сопоставимые по клинической эффективности. Однако начинать лечение следует с метронидазола, так как ванкомицин может способствовать селекции резистентности к нему у энтерококков. Обязательное условие специфической этиотропной терапии – пероральный прием препарата, позволяющий поддерживать максимальную его концентрацию в просвете кишечника. При недостаточной эффективности антибактериальной терапии при ПМК рекомендуется внутривенное введение человеческого иммуноглобулина.

Ни одна из апробированных схем этиотропной терапии не гарантирует полной санации кишечника от спор C. difficile, поэтому остается угроза возникновения рецидива. У 20% больных ПМК имеет рецидивирующее течение, у 2-5% отмечают множественные рецидивы, причем после первого рецидива риск повторного возрастает до 68%. Факторами риска также являются: пожилой возраст, перенесенные операции на органах брюшной полости, хроническая почечная недостаточность, женский пол, развитие болезни в весенний период. К сожалению, сегодня для больных с множественными рецидивами инфекции C. difficile не существует достаточно надежных и эффективных схем лечения. В целях профилактики применяют пульс-терапию ванкомицином, комбинированную АБТ (ванкомицин + рифампицин), холестирамин, внутривенное введение иммуноглобулина. Перспективны рекомендации по применению больших доз пробиотиков, однако их прием также не гарантирует предотвращения рецидивов.

Таким образом, внимание врачей различного профиля должно быть направлено в первую очередь на соблюдение принципов рационального применения АБТ. С целью профилактики ААД и ПМК назначение АБ следует осуществлять только по строгим показаниям. Необходимо своевременно прекращать их использование при достижении клинического эффекта и немедленно отменять препарат при появлении диареи или симптомов ПМК.

Литература

1. Ерохин И.А., Шляпников С.А. и соавт. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» – следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками. Вестник хирургии им. И.И. Грекова, 1997, т. 156, №2, с. 108-111.

2. Парфенов И.А., Ручкина И.Н., Осипов Г.А. Антибиотикоассоциированная диарея и псевдомембранозный колит. Consilium-medicum, приложение, 2002.

3. McFarland L.V. Diarrhea acquired in the hospital. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22:563-77.

4. George W.L., Rolfe R.D., Finegold S.M. Clostridium difficile and its cytotoxin in feces of patients with antimicrobial agent-associated diarrhea and miscellaneous conditions. J Clin Microbiol 1982; 15:1049-53.

5. Benoit R., Dorval D., Loulergue J., et al. Post-antibiotic diarrheas: role of Klebsiella oxytoca. Gastroenterol Clin Biol 1992; 16:860-4.

6. Hogenauer C., Hammer H., Krejs G. Mechanisms and management of antibiotico-associated diarrhea. Clin Inf Dis 1998; 27:702-10.

7. Holmberg S.D., Oslterholm M.T., Senger K.A. Drag-resistant Salmonella from animal fed antimicrobials. N Engl J Med 1984; 311:617-22.

8. McDonald M., Ward P., Harvey K. Antibiotic-associated diarrhoea and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Med J Aust 1982; 1:462-4.

9. Reinke C.M. ASHP therapeutic position statement on the preferential use of metronidazole for the treatment of Clostridium difficile-associated disease. Am J Health-Syst Pharm 1998; 55:1407-11.

10. Taylor M., Ajayi F., Almond M. Enterocolitis caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 1993; 342:804.

11. Prescott R.J., Harris M., Banejee S.S. Funginal infections of the small and large intestine. J Clin Pathol 1992; 45:806-11.

12. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27:702-10.

13. Depitre C., Delmee M., Avesani V., et al. Serogroup F strains Clostridium difficile of produce toxin B but not toxin A. J Med Mecrobiol 1993; 3:434-41.

14. Hippenstiel S., Kratz T., Krull M., et al. Rho protein inhibition blocks protein kinase C translocation and activation. Biochem Biophys Res Commun 1998; 245:830-4.

15. Knoop F.C., Owens M., Crocker I.C. Clostridium difficile: Clinical disease and diagnosis. Clin Microbiol Rev 1993; 6:251-65.

16. Manabe Y.C., Vinetz J.M., MooreR.D., et al. Clostridium difficile colitis: An efficient clinical approach to diagnosis. Ann Intern Med 1995; 123:835-40.

17. Byl B., Jacobs F., Struelens M.J., Thys J.P. Extraintestinal infections Clostridium difficile. Clin Infect Dis 1995; 20:160-2.

18. Do A.N., Fridkin S.K., Yechouron A., et al. Risk factors for early recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 26:954-9.

19. Bergstein J.M., Kramer A., Wittman D.H., et al. Pseudomembranous colitis: How useful is endoscopy? Surg Endosc 1990; 4:217-9.

20. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology. Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol 1997; 92:739-50.

21. Teasley D.G., Gerding D.N., Olson M.M., et al. Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium difficile-associated diarrhoea and colitis. Lancet 1983; 2:1043-6.

22. MacLaren R., Morton T.H., Kuhl D.A. Effective management of Clostridium difficile colitis. Hosp Pharm 1997; 32:1126-32.

23. Elmer G.W., McFarland L.V., Surawicz C.M., Danko L., Greenberg R.N. Behaviour of Saccharomyces boulardii in recurrent Clostridium difficile disease patients. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(12):1663-8.