Современная антисекреторная терапия в гастроэнтерологии

21-23 апреля 2004 года состоялся XV съезд терапевтов Украины, в рамках которого был проведен сателлитный симпозиум гастроэнтерологов, на котором подведены первые итоги эффективности современного лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).

Спонсором симпозиума выступила известная фармацевтическая компания «Янссен Силаг».

Доктор медицинских наук, заведующий кафедрой факультетской терапии №1 Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца, профессор Вячеслав Григорьевич Передерий поделился собственным многолетним опытом лечения язвенной болезни.

— В современной гастроэнтерологии за несколько последних лет произошло множество значительных открытий, проведены тысячи исследований, в связи с чем коренным образом пересмотрены подходы к диагностике и лечению патологии пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки. Особенно это касается таких заболеваний, как язвенная болезнь, хронические гастриты, ГЭРБ. Впервые за многолетнюю историю гастроэнтерологии язвенная болезнь признана заболеванием, которое может быть полностью излечено.

Среди выдающихся событий, определяющих основы тактики лечения и профилактики язвенной болезни, можно отметить следующие.

1. Синтезированы современные антисекреторные средства (блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, а затем и ингибиторы протонной помпы), изучена их эффективность, начато широкое применение этих препаратов во всем мире.
2. Открыт и изучен возбудитель заболевания — Helicobacter pylori, доказана его этиологическая роль в происхождении язвенной болезни и хронических гастритов и начато широкое применение схем антихеликобактерной терапии.

Таким образом, открытие возбудителя H.pylori легло на подготовленную почву и стало закономерным итогом интенсивного поиска новых концепций этиопатогенеза язвенной болезни и хронических гастритов, эффективных способов лечения этих заболеваний. H.pylori, вызывающая медленную инфекцию, невольно стала гарантом полной излечимости язвенной болезни, о чем раньше не могло быть и речи. Именно это подтверждается работой немецко-украинского гастроэнтерологического центра на протяжении последнего десятка лет.

Начиная с 1997 года, на нашей кафедре интенсивно изучаются и совершенствуются современные методы лечения язвенной болезни, включая применение ингибиторов протонной помпы и антихеликобактерных препаратов. Кроме того, мы используем современные диагностические методики — 13С-дыхательный тест и видеоэндоскопию, позволяющие придерживаться международных протоколов диагностики и лечения язвенной болезни. За 6 лет нами проведено более 20 000 13С-дыхательных тестов, из них приблизительно каждый пятый — для подтверждения эрадикации H.pylori. Антихеликобактерная терапия по различным схемам была проведена более чем у 10 тысяч пациентов. На сегодняшний день одной из основных схем эрадикации H.pylori является схема: рабепразол+кларитромицин+амоксициллин.

В вопросах лечения язвенной болезни существенным шагом вперед стало принятие в 2000 году 2-го Маастрихтского консенсуса по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с инфекцией Helicobacter рylori (Нр). Согласно его рекомендациям, которые на сегодняшний день являются обязательными для всех стран Европейского Союза, основным показанием для обязательной эрадикации Нр-инфекции являются все неосложненные и осложненные Нр-позитивные дуоденальные и желудочные язвы, как в активной, так и в неактивной фазе.

После лечения хеликобактерной инфекции и патологии, вызванной ею (язвенная болезнь, хронический гастрит), подтверждают эрадикацию H.pylori с помощью неинвазивных методов (13С-дыхательный тест, определение антигенов H.pylori в кале). В Украине на данный момент антигены H.pylori в кале не определяют, поскольку эта методика крайне дорогостоящая и не доступна большинству наших клиник и пациентов. 13С-дыхательный тест применяется широко, оставаясь золотым стандартом для контроля эрадикации H.pylori.

Такой комплексный подход к диагностике и терапии язвенной болезни незамедлительно сказался на следующих показателях: эффективность антихеликобактерной терапии составляет 94%, полное излечивание неосложненной язвенной болезни наблюдается у 83% пациентов, ни одна неосложненная язва желудка или двенадцатиперстной кишки сегодня не оперируется.

В качестве 1-й линии терапии Маастрихтским консенсусом рекомендована 7-дневная схема: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин (К) по 500 мг 2 раза в день + амоксициллин (А) по 1000мг 2 раза в день или метронидазол (М) по 500мг 2 раза в день. Сочетание К⁺А предпочтительнее, поскольку позволяет получить лучшие результаты при использовании метронидазола во 2-й линии терапии.

Какой же следует выбрать препарат из группы ИПП? Назначая любое лечение, врач должен учитывать его медико-экономическую эффективность, которая подразумевает соизмеримость результатов лечения с материальными затратами на него. На фармацевтическом рынке Украины присутствуют как оригинальные ИПП, так и большое число генерических препаратов этой группы (в основном это препараты омепразола). К сожалению, говорить о полной взаимозаменяемости генериков, присутстсвующих на фармацевтическом рынке Украины, не приходится. В клинической практике врачи отдают предпочтение именно генерикам, учитывая их меньшую стоимость. Но всегда ли схема с генериком обходится пациенту дешевле? Если предположить, что эффективность брендового и генерического препаратов одинакова, то это, безусловно, так. Но если же использование схемы с генериком, вместе с относительной дешевизной, влечет за собой ее меньшую эффективность, то это подразумевает дополнительные затраты на дальнейшее лечение. Следует сказать, что для большинства генериков омепразола, присутствующих на фармацевтическом рынке Украины, их терапевтическая и фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) оригинальному препарату (Лосек) не доказаны. Поэтому очень высока вероятность того, что их применение в стандартных дозах оказывает недостаточный кислотоингибирующий эффект.

В настоящее время доказано, что ИПП должен удерживать показатель внутрижелудочного рН выше 3,0 в течение 18 ч для заживления язвы двенадцатиперстной кишки, а для эффективной эрадикации Helicobacter pylori необходимо удержание рН выше 5,0 в течение 6-8 часов.

Известно, что ИПП первого поколения (омепразол) создают оптимальный для эрадикации уровень рН лишь к 4-7-му дню терапии, в связи с медленным конвертированием в активную форму, тогда как рабепразол конвертируется максимально быстро, и его антисекреторный эффект становится оптимальным для эрадикации уже в 1-й день лечения.

Париет обладает наибольшей среди существующих на сегодняшний день ИПП самостоятельной антихеликобактерной активностью. Минимальная ингибирующая концентрация рабепразола (in vitro) в 30 раз меньше, чем у омепразола.

Кроме того, эффективность и спектр побочных действий, определенные для оригинального препарата, в данном случае омепразола, не всегда можно экстраполировать на генерики. Один из недостатков всех генериков омепразола состоит в том, что 9 из 10 его копий уже через 6 месяцев не соответствуют стандартам качества. Хотим предупредить практикующих врачей. Нами были выявлены генерики омепразола как отечественного, так и зарубежного производства, прием которых в течение 7 дней не влиял достоверно на уровень рН желудочного содержимого. В ближайшее время нами будут опубликованы сравнительные данные влияния различных препаратов омепразола на уровень внутрижелудочного показателя рН. Это, на наш взгляд, более чем актуально, поскольку в Украине нет ни одной лаборатории биоэквивалентности, не проводится достоверных клинических исследований эффективности и безопасности производимых или импортируемых генериков, в связи с чем судить об их клинической эффективности практически невозможно. Поэтому, назначая пациентам генерики омепразола, врач должен четко сказать пациенту, что, приобретая эти препараты в аптеке, целесообразно не только интересоваться датой их выпуска, но и подумать о целесообразности их покупки. Низкие показатели эрадикации при терапии малоэффективными генериками омепразола способствуют возникновению резистентных штаммов H. pylori в 50% случаев, что еще больше увеличивает затраты на дальнейшее лечение. Невыполнение этих условий является одной из основных причин неудачного лечения дуоденальных язв. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что терапия Нр-позитивных дуоденальных язв с использованием схемы на основе оригинального ингибитора протонной помпы, каковым является Париет (рабепразол), обеспечивает больший процент успешной эрадикации Нр-инфекции и более быстрое купирование болевого синдрома, чем терапия, основанная на генерике омепразола. Вместе с тем, стоимость лечения оригинальным препаратом в конечном итоге оказывается практически такой же, как и при использовании генерика.

Суммируя полученные нами данные, для широкой клинической практики в Украине мы рекомендуем следующее.

1. Проводить лечение Нр-позитивных дуоденальных язв строго в соответствии с принятыми в мире диагностически-лечебными алгоритмами.
2. Для терапии первой и второй линии эрадикации инфекции Helicobacter pylori использовать только схемы, проверенные в соответствии с принципами доказательной медицины, и рекомендованные международными консенсусами (для Европы это «Маастрихт 2 – 2000»).
3. Успешность эрадикации обязательно должна быть подтверждена. Методом выбора является неинвазивный 13С-мочевинный дыхательный тест, являющийся золотым стандартом диагностики инфекции Helicobacter pylori.
4. В схемах антихеликобактерной терапии следует использовать оригинальные ингибиторы протонной помпы, что является наиболее оправданным как с медицинской, так и с экономической точки зрения. Препаратом выбора благодаря своим фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям является Париет.

Доктор медицинских наук, директор Института терапии им. Л. Т. Малой АМН Украины, профессор Олег Яковлевич Бабак посвятил свой доклад современным взглядам на проблему гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

— Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в клинике внутренних болезней не вызывает сомнения. Гастроэнтерологов беспокоит тот факт, что рефлюксная болезнь не имеет тенденции к самоограничению и постепенно выступает на первый план, неуклонно прогрессируя. При этом не только снижается качество жизни, но и развивается риск опасных для жизни осложнений.

Основными принципами терапии ГЭРБ являются:

• снижение объема желудочного содержимого для уменьшения факторов, способствующих рефлюксу;
• повышение антирефлюксной функции нижнего пищеводного сфинктера;
• защита слизистой пищевода от повреждения.

Наиболее эффективными препаратами для лечения ГЭРБ на длительное время остаются прокинетики, которые повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливают перистальтику пищевода, улучшают физиологический клиренс пищевода, нормализуют физиологическое состояние желудка и антродуоденальное взаимодействие.

Наилучший препарат этой группы — Мотилиум, который лишен побочного действия, свойственного метоклопрамиду и другим представителям прокинетиков первых поколений. Мотилиум — препарат выбора для быстрого и устойчивого прокинетического эффекта, рекомендуемые дозы — 10 мг 4 раза в день.

Во множестве экспериментальных и клинических исследований доказано, что главная роль в повреждении слизистой пищевода принадлежит соляной кислоте и пепсину. Поэтому в лечении ГЭРБ необходимо применять антисекреторные препараты. Современными антисекреторными препаратами являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). В 1997 году в Нью-Хавене (США) оглашено решение Согласительного совещания по оптимизации лечения ГЭРБ, которое предполагает соответствие назначаемой терапии трем основным условиям: патогенетическая обоснованность, подтверждение клинического преимущества перед другими препаратами (быстрое и в полной мере купирование основных симптомов заболевания, улучшение эндоскопической картины, повышение качества жизни пациента) и высокая степень безопасности. Важным условием является и соотношение эффективность/стоимость лечения. Учитывая эти условия, можно четко определить препараты выбора, ими еще в 1997 году признаны ингибиторы протонной помпы.

При исследованиях фармакодинамических свойств различных препаратов группы ИПП выяснено, что первое место среди них занимает рабепразол (Париет). Клиническое действие препарата характеризуется наибольшей скоростью и выраженностью эффекта. Согласно первым небольшим исследованиям, которые включали клинический анализ и эндоскопический контроль состояния слизистой пищевода при применении Париета, в 94% случаев наблюдалось клиническое выздоровление и заживление эрозий за 8 недель в одном исследовании (Y. Yoshida и соавт., 1994) и 100% в другом (S. Nakano и соавт., 1994). Позже в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях эффективности Париета и других препаратов показано клиническое преимущество Париета перед другими ИПП, которое обусловлено тем, что из всех ингибиторов протонной помпы он имеет наибольшее значение pKa (величину pH, при котором 50% ИПП протонировано, т.е находится в активном состоянии) — 4,9, в то время как препараты омепразол, эзомепразол, лансопразол имеют pKa — 4,0, а пантопразол — 3,0. При нейтральном или низком pH (< 3) все ИПП активируются, превращаясь в химически активную форму — сульфенамид — достаточно быстро и действуют примерно одинаково. При повышении pH (ощелачивании) наиболее высокая скорость активации сохраняется у Париета.

Лечение ГЭРБ продолжается несколько недель, биодоступность ИПП возрастает при повторных приемах: для омепразола БД повышается с 40 до 65%, эзомепразола — с 64 до 89%, а БД Париета составляет около 52% и не меняется при повторных приемах, что позволяет более точно прогнозировать результаты лечения и избежать индивидуальных вариаций. Таким образом, Париет — более безопасный препарат, чем остальные ИПП.

Экономическая эффективность у Париета значительно выше, чем у других ИПП. Стоимость годового лечения эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни одного больного в США, включая стоимость госпитализации, процедур, визитов к врачу, самого препарата, по данным метаанализа, при применении Париета — 1414 долларов, омепразола — 1599, лансопразола — 1671. Эффективность предотвращения рецидивов для этих препаратов составляет соответственно 86, 81 и 68%. Увеличение стоимости лечения с целенаправленным противорецидивным лечением для них же возрастает до 1637, 1968 и 2439 долларов соответственно.

Немаловажно и благоприятное соотношение эффективность/стоимость при использовании Париета. Согласно нашим собственным данным и результатам мировых исследований, Париет является препаратом выбора первой линии для лечения ГЭРБ. На европейском конгрессе EU GORD Study (1999) для лечения эрозивно-язвенных вариантов ГЭРБ был предложен стандартный курс применения Париета — 20 мг на протяжении 8 недель, 10 мг — поддерживающая доза после окончания основного курса лечения (в течение 26-52 недель). Для катарального или эндоскопически негативного рефлюкс-эзофагита достаточно 10 мг на основной курс лечения.

Доктор медицинских наук, заведующий кафедрой гастроэнтерологии факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии, профессор Юрий Миронович Степанов доложил результаты анализа эффективности ингибиторов протонной помпы в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

— Патогенетически в развитии ГЭРБ различают две основные составные части: функциональные нарушения (заброс содержимого желудка в пищевод) и органические изменения (хроническое воспаление слизистой, появление эрозий, язв). Соответственно целью лечения ГЭРБ является устранение клинических симптомов, лечение органических изменений (заживление эрозий, язв, устранение стриктур), профилактика развития осложнений, предупреждение рецидивов заболевания. Стандартные рекомендации при ГЭРБ основаны на этих подходах и предполагают модификацию образа жизни и медикаментозную терапию.

Крайне важна модификация образа жизни. Многие больные рефлюксной болезнью злоупотребляют алкоголем, курят, занимаются непосильным для них физическим трудом, почти половина больных с ГЭРБ имеют признаки астенизации нервной системы и находятся в состоянии хронического стресса, бичом ГЭРБ является хроническое переедание. Вред всех этих факторов нужно как можно доступнее объяснить пациенту и убедить его изменить свое отношение к собственному здоровью. Важно настроить больного на неукоснительное соблюдение рекомендаций на протяжении продолжительного времени, так как в большинстве случаев требуется длительное лечение.

Европейские рекомендации по медикаментозному лечению ГЭРБ гласят, что лечение следует начинать с ингибиторов протонной помпы. Сегодня все клиницисты сходятся во мнении, что лечить ГЭРБ следует с помощью самых сильных ингибиторов желудочной секреции, к которым относятся ингибиторы протонной помпы.

В настоящее время особое внимание следует обратить на пантопразол, эзомепразол, рабепразол. Наиболее эффективным и безопасным для пациента считается рабепразол (Париет), которому свойственны быстрый антисекреторный эффект, стойкий 24-часовой контроль кислотности содержимого желудка и купирование клинических симптомов с первого дня приема. Последний факт важен для достижения оптимального комплайенса больного и врача, поскольку пищеводная боль за грудиной — очень мучительное ощущение, и устранение ее в первый же день приема препарата оказывает положительный эффект на дальнейшее лечение.

При сравнении антисекреторного эффекта различных ингибиторов протонной помпы за первые пять дней лечения можно отметить, что действие Париета на протяжении всех этих дней остается приблизительно одинаковым, максимальная эффективность препарата наблюдается уже в первый день, в то время как для остальных препаратов характерно постепенное повышение эффекта в течение 4-5 дней. Основной курс терапии — 4-8 недель в дозе 20 мг на фоне модификации образа жизни, поддерживающая терапия назначается в зависимости от степени тяжести заболевания. В связи с широким применением Париета в дозе 10 мг во время поддерживающего курса сегодня готовится к регистрации препарат именно в такой дозировке. Больным со стадиями А и В можно назначать поддерживающую терапию по выходным дням, 2-3 дня в неделю или терапию «по требованию».

При эрозивном рефлюкс-эзофагите эффективность применения Париета в курсе поддерживающей терапии составляет 100%, а других препаратов группы ИПП — только до 50%. Ранитидин и ИПП первого поколения в настоящее время не рекомендованы к применению даже для поддерживающей терапии в связи с тем, что после такой терапии в течение года осложнения наблюдаются у большинства больных.

Таким образом, ингибиторы протонной помпы являются препаратами первого выбора при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а представитель последнего поколения — Париет— является оптимальным антисекреторным препаратом, что достоверно доказано в экспериментальных и клинических исследованиях.