Наследственные нарушения метаболизма (окончание)

Окончание. Начало в № 80 Продолжение в № 81 Продолжение в № 82. Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999). Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа) В

Е. Я. Гречанина, д. м. н., профессор, руководитель Харьковского межобластного центра клинической и пренатальной диагностики

Окончание.
Начало в № 80
Продолжение в № 81
Продолжение в № 82.

Среди различных форм гипераммониемии наиболее часто встречаются следующие (J. Zschocke, G. Hoffman, 1999).

Дефицит карбамилфосфатсинтетазы (гипераммониемия I типа)

В большинстве случаев дефект возникает спорадически, но не исключается аутосомно-рецессивный тип передачи.

Клинические проявления зависят от тяжести ферментной недостаточности. При полном отсутствии фермента заболевание быстро прогрессирует и через 2-3 суток может наступить смерть. У новорожденных с неполным блоком фермента течение болезни менее тяжелое. Известны поздние формы дефицита карбамилфосфатсинтетазы, проявляющиеся умственной отсталостью, приступами рвоты, летаргией.

Тяжесть неврологических нарушений объясняется не только интоксикацией, но и поражением коры больших полушарий и мозжечка, повреждением нейронов, пролиферацией фибриллярных астроцитов и склеротическими изменениями.

Лабораторная диагностика:

гипераммониемия без повышения уровня специфических аминокислот в плазме;
вторичное повышение глутамина и аланина;
оротовая кислота в моче отсутствует или ее содержание снижено.

Лечение. Диета с низким содержанием белка — 0,6 г/кг/день в натуральном продукте и 0,6 г/кг/день в виде эссенциальных аминокислот. При дефиците N-ацетилглутаматсинтетазы эффективен прием внутрь карбамилглутамата.

Прогноз. У выживших детей возможна задержка развития.

Орнитинтранскарбамилазная недостаточность (гипераммониемия II типа)

Энзим катализирует продукцию цитруллина. Дефект фермента наследуется по Х-сцепленному доминантному типу.

Гомозиготные лица мужского пола поражаются сильнее, чем гетерозиготы женского пола. У новорожденных мальчиков те же клинические проявления, что и при выраженной гипераммониемии. Стертые формы симулируют синдром Рейе. Изменения нервной системы обусловлены дегенеративными процессами в сером и белом веществе больших полушарий головного мозга. Обнаруживается много аномальных астроцитов, бледность ядер, изменения в цитоплазме нейронов.

Лабораторная диагностика:

повышение уровня глутамина и оротовой кислоты, снижение цитруллина;
у гетерозиготных девочек после белковой нагрузки может определяться в плазме крови аммиак и орнитин и выделение оротовой кислоты с мочой.

Диагноз может быть подтвержден путем определения активности фермента, в норме содержащегося только в печени. Пренатальная диагностика проводится с помощью биопсии печени плода.

Лечение. Сходно с таковым при дефиците карбамилфосфатсинтетазы, за исключением того, что вместо аргинина можно использовать цитруллин.

Прогноз. При недостаточности энзима менее 2% от нормы у новорожденных улучшение состояния происходит в течение первой недели; при активности ниже 14% и своевременной диете, умственное и физическое развитие может протекать удовлетворительно. У бессимптомных носителей умеренно выражена дисфункция ЦНС по сравнению со здоровыми.

Цитруллинемия (дефицит синтеза аргининянтарной кислоты)

В основе заболевания лежит недостаточность аргининсукцинатсинтетазы, в результате чего происходит резкое повышение цитруллина в плазме и усиленное выведение этой аминокислоты с мочой. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Существуют значительный клинический и генетический полиморфизм от бессимптомных форм до тяжелых с летальным исходом.

Для всех форм характерна умственная отсталость и неврологическая симптоматика. При полном блоке фермента уже в первый день жизни после кормления грудным молоком наступает заторможенность, гипотония, судороги, кома. Смерть может наступить в первые сутки жизни. При морфологическом исследовании головного мозга умерших детей выявляется нейронная дегенерация и нарушения в миелинизации. Глиальные клетки увеличены и содержат значительные липидные включения.

Лабораторная диагностика:

увеличение в плазме концентрации цитруллина. Диагноз подтверждается при определении активности фермента в лейкоцитах, фибробластах, клетках печени;
гипераммониемия у новорожденных с цитруллинемией обнаруживается не всегда. Клинические симптомы не коррелируют с концентрацией аммиака в плазме крови;
пренатальная диагностика основывается на определении ферментной активности в культуре амниотической жидкости.

Лечение. Малобелковая диета (от 1,2 до 1,5 г/кг/сут) с добавлением аргинина (0,4-0,7 г/кг).

Прогноз. У новорожденных с выраженными клиническими симптомами заболевания прогноз крайне неблагоприятный. При стертых формах больные обычно хорошо реагируют на диетотерапию с ограничением белка.

Аргининемия

Заболевание впервые описано в 1969 году Terheggen и соавторами.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Картирован ген аргиназы печени человека на 6q23 хромосоме.

Первичный биохимический дефект — недостаточность фермента, аргиназы, катализирующего реакцию расщепления аргинина на орнитин и мочевину.

Симптомы обычно появляются в возрасте после 6 месяцев: рвота, раздражительность, задержка психомоторного развития. К частым симптомам у старших детей относятся прогрессирующая спастичность с перекрещиванием ног, спастическая диплегия, атаксия, хореоатетоз и судороги. Клинические проявления обусловлены хронической аммиачной интоксикацией. Имеет значение токсический эффект накопления аргинина, приводящий к умственной отсталости после 2-го года жизни.

Лабораторная диагностика:

повышенное содержание аргинина в плазме;
определение активности аргиназы в эритроцитах;
в моче определяется повышенное содержание оротовой кислоты;
внутриутробная диагностика возможна путем определения ферментативной активности аргиназы в эритроцитах плода.

Лечение. Безаргининовая диета. Терапия смесью незаменимых аминокислот с ограничением общего приема белка.

Аргининянтарная ацидурия

Заболевание впервые описано в 1958 году S. Alan. Тип наследования — аутосомно-рецессивный.

Мутантный ген локализован на 7-й хромосоме.

Первичный биохимический дефект — недостаточность фермента аргининсукциназы, который катализирует образование аргинина и фумарата из аргининянтарной кислоты. Выраженность клинических проявлений и биохимических изменений значительно колеблется. При неонатальной форме заболевания выраженная гипераммониемия развивается в течение первых нескольких дней жизни, при этом уровень смертности очень высок. После короткого бессимптомного периода наблюдается отказ от пищи, анорексия. Потом новорожденные становятся сонливыми, отмечаются признаки угнетения ЦНС, в конечном итоге наступает кома. Также наблюдаются респираторные расстройства, мышечная гипотония, судорожный синдром, гепатомегалия, рвота. Причина смерти — апноэ и остановка сердца.

При подострых или поздних формах заболевания первые клинические проявления могут возникать в раннем детском возрасте. Важным симптомом являются неврологические нарушения: судороги, транзиторная атаксия, задержка психомоторного развития либо умственная отсталость. Наблюдаются такие признаки, как рвота, гепатомегалия, повышенная ломкость и сухость волос.

Лабораторные данные:

увеличение концентрации аргининянтарной кислоты в моче, крови и спинномозговой жидкости;
умеренное повышение активности печеночных ферментов;
аргининянтарная кислота в повышенном количестве содержится также в амниотической жидкости, если болен плод.

Лечение: основано на ограничении белка. Считается целесообразным применение аргинина на фоне низкобелковой диеты.

Среди наших наблюдений показательны следующие.

Ребенок Г., 2 года 3 месяца, направлен в ХМЦКГ и ПД с диагнозом: ДЦП. Задержка психомоторного развития.

Жалобы при поступлении: раздражительность, агрессивность, резкий запах мочи.

Пробанд от I беременности I родов. Беременность протекала с угрозой прерывания с 13 недель. Проводилась сохраняющая терапия. Роды в сроке 38 недель. Родилась девочка, m=2900 г, L=49 см, с трехкратным обвитием пуповины вокруг шеи. Из роддома выписана на 8-е сутки с диагнозом: асфиксия I степени, НГЛД I степени.

Находилась на естественном вскармливании до 7 месяцев. До года была вялой, сонливой. Головку удерживает с 5 месяцев, сидит с 9 месяцев, ходит с 1 года 2 месяцев. С 4 месяцев появился резкий запах мочи («нашатырного спирта»). На 1-м году жизни перенесла острый бронхит. С 11 месяцев девочка стала отказываться от еды, появилась периодическая рвота. Ребенок стал агрессивным, легко возбудимым, плохо вступал в контакт. Впервые осмотрена неврологом в 1 год 8 месяцев, поставлен диагноз: ДЦП, атопически-атаксическая форма. Проводилось лечение. Лечение не эффективно. Отмечается с 2 лет нарушение походки: спотыкается, часто падает. Ребенок с детьми не играет, игрушками не интересуется, не разговаривает.

Особенности фенотипа

Ребенок пониженного питания. Кожные покровы бледные, сухие. Волосы тонкие, светлые. Окружность головы 50 см, выступающий лоб. Глазные щели D>S, эпикант, страбизм. Короткий нос. Высокое небо. Грудная клетка широкая. Гипермобильность суставов верхних конечностей. Варусная установка стоп. Частичная кожная синдактилия II и III пальцев. Неврологический статус: SЛабораторные исследования:

при исследовании уровня аминокислот крови методом PICO TAG выявлено повышение лизина и треонина;
ТСХ аминокислот в суточной моче: повышение орнитина, аргинина, глицина, аспарагиновой кислоты;
уровень мочевой кислоты в 2 раза выше нормы;
при компьютерно-томографическом исследовании головного мозга определяются умеренно выраженные признаки гидроцефалии в виде незначительного расширения желудочковой системы и субарахноидального пространства с умеренной гипоплазией коры головного мозга;
УЗИ сердца: диспластическая кардиопатия;
УЗИ печени: печень + 3,5 см край уплотнен, паренхима зернистая, значительно повышенной эхогенности;
Pancreas: уплотнение капсулы, повышение эхогенности;
УЗИ почек: солевая инкрустация;
при проведении исследования мочи — проба на азот=1,3 (N — 1,1 г/л).

После назначения диеты с ограничением белка состояние ребенка значительно улучшилось.

Учитывая жалобы, анамнез, данные дополнительных методов исследования ребенку был поставлен диагноз: дефицит орнитинтранскарбамилазы (гипераммониемия) с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Задержка темпов психо-речевого развития. Диспластическая кардиопатия. Дисметаболическая нефропатия.

При том, что периодически возникающие анемия и гемолиз характерны для ряда органических ацидурий и гипераммониемий, мы столкнулись у пяти больных с теми случаями, когда эти симптомы были обусловлены ферментативными дефектами самих клеток эритроцитарного ростка — наследственными эритроцитарными энзимопатиями. Наиболее систематизированными из них являются следующие.

Недостаточность глутатион-редуктазы. Не ассоциирована с гемолизом. Наиболее вероятная причина — дефицит рибофлавина.
Недостаточность глутатион-пероксидазы. Связь с гемолизом не установлена.
Недостаточность глутатионных синтетических ферментов. Возможен как эритроцитарный, так и тканевой дефицит этих ферментов (гамма-глутамил-цистеин-синтетазы и глутатион-синтетазы). Клиническая картина зависит от степени снижения активности ферментов и от того, поражен ли гамма-глутаминовый цикл в неэритроидной ткани.
Недостаточность 2 гамма-глутамил-цистеин-синтетазы проявляется при остаточной активности фермента на уровне 5% и сопровождается периодической желтухой, спленомегалией, образованием камней, неврологическими нарушениями и генерализованной аминоацидурией.
Недостаточность 2 глутатион-синтетазы при снижении активности фермента только в эритроцитах отмечаются признаки, характерные для хронического гемолиза, при вовлечении тканевого фермента кроме этих признаков отмечаются неврологические нарушения, умственная отсталость и гиперпродукция 5-оксопролина с оксопролинурией.
Недостаточность гликолитических ферментов. Общими клиническими признаками является хроническая анемия, ретикулоцитоз и непостоянная гипербилирубинемия. Уровень анемии возрастает при вирусных инфекциях. У большинства детей с дефектом гликолитических ферментов в неонатальный период отмечается значительная гипербилирубинемия, уровень которой может потребовать заменного переливания крови. Патогномоничных признаков дефицита гликолитических ферментов нет. Наследственные нарушения данной группы ферментов следует предполагать, когда хроническую гемолитическую анемию невозможно объяснить более частыми наследственными причинами — сфероцитоз и гемоглобинопатия.
Недостаточность пируват-киназы. Пируват-киназа кодируется 2 различными генами. Один (картируется на 1-й хромосоме) экспрессируется в печени и эритроцитах; другой (картируется на 15-й хромосоме) — в мышцах и лейкоцитах. Гемолиз отмечается у гомозигот по аномальному гену, расположенному на 1-й хромосоме. Гемолиз может быть очень выраженным. При спленэктомии отмечается уменьшение интенсивности гемолиза при сохранении высокого количества ретикулоцитов.
Недостаточность глюкозо-фосфат-изомеразы. Вторая по частоте наследственная энзимопатия. Ген локализован на 19-й хромосоме. Основное проявление заболевание — гемолиз. Гемолитическая анемия вследствие недостаточности данного фермента считается причиной неонатального многоводия. У взрослых спленэктомия обладает умеренной эффективностью.
Недостаточность гексокиназы. Редкий наследственный деффект. Ген локализован на 10-й хромосоме.
Недостаточность фосфоглицераткиназы. Х-сцепленный дефект. Женщины страдают гемолизом различной степени тяжести. У мужчин дефект сопровождается тяжелым гемолизом, умственной отсталостью, нарушением речи и другими неврологическими нарушениями.
Недостаточность фосфофруктокиназы. Фермент состоит из 2 типов субъединиц — мышечного (ген на 1-й хромосоме) и печеночного (ген на 21-й хромосоме). Гемолиз проявляется только при активности фермента менее 50%. Однако уже при 50% активности фермента отмечается выраженная мышечная гипотония. Кроме того, имеется другой тип дефекта данного фермента с незначительным гемолизом и без поражения мышц.
Недостаточность триоз-фосфат-изомеразы. Сопровождается неврологическими нарушениями и отставанием психомоторного развития, развивающимися после 6 месяцев.
Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов, сопровождающиеся гемолизом.
Недостаточность пиримидин 5’-нуклеотидазы. Одна из наиболее частых энзимопатий связана с гемолизом. Отмечается анемия легкой и средней степени тяжести, спленомегалия, склонность к образованию пигментных камней в желчном пузыре. Спленэктомия неэффективна.
Избыток аденозин-деминазы. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. В неонатальном периоде отмечается гипербилирубинемия. В более старшем возрасте отмечается анемия легкой степени и ретикулоцитоз.
Недостаточность аденилаткиназы. Связь с гемолитической анемией не доказана.

В группу нарушений промежуточного обмена относятся нарушения метаболизма жирных кислот, углеводов и их транспорта, митохондриальные нарушения, нарушения, связанные с недостаточностью витаминов, нарушения транспорта аминокислот, нарушения метаболизма минералов.

Вторую группу составляют нарушения биосинтеза и расщепления сложных молекул — дефекты метаболизма пуринов и пиримидинов, лизосомные болезни накопления, пероксисомные нарушения метаболизма изопреноидов и стеринов, нарушение метаболизма желчных кислот и гемов, врожденные нарушения гликозилирования, нарушения метаболизма липопротеинов.

Изменения в этой группе метаболических болезней в отличие от предыдущей проявляются медленным прогредиентным течением и плохо распознаются общепринятыми метаболическими исследованиями. Для их выявления необходимы специфические исследования.

Третья группа метаболических расстройств — дефекты медиаторов и связанные с ними нарушения — нарушения метаболизма глицинов и серинов, птеринов и биогенных аминов, гамма-аминобутиратов. Об этом мы надеемся сообщить в ближайшее время.

Мы пытаемся разрушить стандартные представления о том, что метаболические нарушения могут быть понятны только биохимикам.

Если в вашей жизни были такие великие учителя биохимии, как профессор Арон Абрамович Утевский и такие коллеги, как биохимик профессор Иван Федорович Паскевич, то убеждение, что метаболические болезни могут быть уяснены клиницистом, будут с Вами всегда. Нужно лишь стараться обо всем рассказать понятно.

Литература

Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М., Медицина, 1990, 528 с.
Берман Р.Е., Воган В.К. Руководство по педиатрии. М., Медицина, 1991, том 2, 540 с.
Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., Медицина, 2001, 388 с.
Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера: Пер. с англ. М., Медицина, 1983, 421 с.
Вельтищев Ю.Е., Бочков Н.П. Наследственная патология человека. М., АМН СССР, 1992, т. 2, 246 с.
Герасимова Н.С., Стеклова И.В., Тууминен Т. Методы определения фенилаланина в плазме и пятнах крови, высушенных на бумаге // Лабораторное дело, 1995, №3, с. 38-41.
Горбунова В.Н., Баранова B.C. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб., Специальная литература, 1997, 287 с.
Западнюк В.И., Купраш Л.П., Заика М.У., Безверхая И.С.. Аминокислоты в медицине. К., Здоровье, 1982, 199 с.
Копылова Н.В., Банков А.Д. Как жить с фенилкетонурией? — Республиканский центр неонатального скрининга, г. Москва, 1990, 223 с.
Ламбот П. Выявление заболеваний в неонатальном периоде и его критерии//Rew. Med. Liedge, 1984, №10, с. 410-412.
Мак Мюррей У. Обмен веществ у человека. Основные учения о взаимосвязях биохимии с физиологией и патологией. М., Мир, 1980, 368 с.
Маршалл Вильям Дж. Клиническая биохимия: Пер. с англ./ Под ред. д-ра мед. наук Н.И. Новикова. СПб., Наука РАН, 2000, 367 с.
Марри Р., Гренер Д., Мейес П., Родуэлл. Биохимия человека: Пер. с англ. / Под ред. Л.М. Гинодмана. М., Мир, 1993, т. 2, 414 с.
Новикова И.В., Песочина Э.А., Тикоцкая А.Г. Итоги 10 лет массового скрининга новорожденных на фенилкетонурию // Ультразвуковая перинатальная диагностика. Харьков — Львов, 1997, №8, с. 197-208.
Рокицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск: ВШ, 1967, 327 с.
Наследственные нарушения нервно-психического развития детей. Под ред. П.А. Темина, Л.3. Казанцевой. М., Медицина, 1998, 518 с.
Энциклопедия клинических лабораторных тестов. Под ред. Р. Тица: Пер. с англ. Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М., Лабинформ, 1997, 942 с.
Kirsten К. Ahring. Our experience with PreKUnil Tablets. The Neuropediatric Department, The John F. Kennedy Institute, Glostmp, Denmark. 2002.-1-12 p.
І G Jennings, R G H Cotton, В Kobe. Structural interpretation of mutations in phenylalanyne hydroxylase protein aids in identifying genotyhe-phenotype correlations in phenylketonuria // Genetics. — 2000,- №8. — P. 683-696.
Giovannini М, Fiori L. PKU in treated and antreated adalts.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. — University of Milan, Italy. 2002. -30р.
Harvey L. Levy. Neonatal screening From the spot to diagnosis and treatment.// 5th Meeting of the international society for neonatal screening. Boston, Massachussets, USA. — 2002. — 22-24 p.
Rex Moats. Brain phenylalanine concentration: Relevanc to diet menegement in PKU.// Inborn Error Review Series № 11. — Childrens Hospital Los-Angeles, USA. 2001. — 8 p.
Elizabeth J., Quackenbush and Harvey Levy. Follow-up of atypical biopterin synthase deficiency detected through neonatal screening // Therd meeting of the international society for neonatal screening and 12-th national neonatal screening Symposium. — Boston, Massachussets, USA. -1996. — 57 p.