Инсулинорезистентность: механизмы формирования и возможные пути коррекции

В последние годы большое внимание исследователей и клиницистов привлекает патофизиологический феномен, получивший название инсулинорезистентности. Под этим термином понимают ухудшение действия гормона инсулина на клетки инсулинчувствительных тканей – скелетных мышц, печени и жировой ткани.

Инсулинорезистентность может быть разной степени выраженности – от незначительного снижения эффекта инсулина на клетки-мишени до практически полного его отсутствия. Как известно, основной физиологический эффект инсулина заключается в обеспечении проникновения глюкозы из периферической крови в клетки (прежде всего мышечной и жировой ткани) и подавлении избыточной продукции глюкозы печеночными клетками за счет гликогенолиза и глюконеогенеза. В ответ на снижение физиологического действия инсулина на периферические ткани развивается компенсаторная гиперинсулинемия благодаря усиленной продукции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Состояния инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии могут отмечаться в течение весьма длительного периода времени, при этом содержание глюкозы в крови остается нормальным. Однако у многих лиц, у которых имеется инсулинорезистентность, особенно на фоне наличия определенных генетических факторов, предрасполагающих к повышению риска развития сахарного диабета (СД), с течением времени происходит истощение функции β-инсулярного аппарата поджелудочной железы и развивается так называемая относительная недостаточность инсулина. Показатели гликемии при этом имеют неуклонную тенденцию к возрастанию. Вначале повышается уровень гликемии после еды (постпрандиальная гипергликемия), затем – уровень гликемии натощак. В клинической практике в этих случаях диагностируется нарушение толерантности к глюкозе (латентный СД), которое может прогрессировать и приводить к развитию явного СД 2 типа (рис. 1). Итак, инсулинорезистентность представляет собой один из двух ведущих патогенетических факторов формирования СД 2 типа (ранее называвшегося инсулиннезависимым сахарным диабетом), наряду со снижением функциональных возможностей β-инсулярного аппарата поджелудочной железы.

Вместе с тем даже при нормальных показателях гликемии, отсутствии нарушений толерантности к углеводам инсулинорезистентность приводит к развитию целого ряда клинико-лабораторных патологических сдвигов. Так, инсулинорезистентность жировых клеток (адипоцитов) способствует усиленному поступлению в кровь свободных жирных кислот, избыточное количество которых, в свою очередь, блокируя оксигенирование и транспорт глюкозы, ухудшает действие инсулина на печеночные и мышечные клетки. Следовательно, можно говорить о формировании определенного порочного круга, приводящего к усугублению имеющейся инсулинорезистентности. Кроме того, повышенное содержание свободных жирных кислот в крови способствует усилению продукции в печени липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) с последующим повышением концентрации в плазме крови триглицеридов, аполипопротеина В и снижением содержания антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Таким образом, формируется достаточно типичная дислипидемия, характеризующаяся повышением уровня триглицеридов и снижением содержания ЛПВП в плазме крови при нормальном или незначительно повышенном уровне общего холестерина и холестерина ЛПНП. Именно этот тип дислипидемии (дислипидемия IV типа по классификации Фредрексена) характерен для лиц с инсулинорезистентностью даже в отсутствие СД 2 типа. Данный тип дислипидемии является весьма атерогенным, что подтверждается результатами ряда крупных эпидемиологических проспективных исследований, в которых убедительно доказано, что у лиц с подобными нарушениями липидного обмена значительно повышался риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Наряду с этим следует подчеркнуть, что гиперинсулинемия, выполняющая компенсаторную функцию и направленная на поддержание нормогликемии, в то же время носит и повреждающий характер. Так, показано, что повышение содержания инсулина приводит к повышению концентрации натрия в крови, а также активности симпатической нервной системы, что, в свою очередь, предрасполагает к повышению артериального давления и развитию артериальной гипертензии. Действительно, взаимосвязь между инсулинорезистентностью и повышенным артериальным давлением выявлена во многих исследованиях, и снижение чувствительности тканей к инсулину отмечается более чем у 40% лиц, страдающих артериальной гипертензией (Е. Ferranini et al.).

Указанные экспериментальные и клинические данные позволили американскому ученому G. Reaven (1988) выдвинуть гипотезу о возможности существования особого синдрома, который он назвал «синдром Х», желая подчеркнуть многие неясные моменты его патогенеза. По мнению G. Reaven, инсулинорезистентность представляет собой общий патогенетический фактор развития таких клинико-лабораторных нарушений, как снижение толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия, повышение содержания триглицеридов и ЛПОНП, снижение уровня ЛПВП в плазме крови, артериальная гипертензия. Автор отмечает повышенный риск развития атеросклероза у лиц с данным синдромом и указывает на возможную роль генетических и приобретенных факторов (прежде всего ожирения и недостаточной физической активности) в формировании инсулинорезистентности.

Впоследствии на основании дальнейших исследований было показано, что данный синдром включает целый ряд других как клинических, так и лабораторных феноменов, которые в настоящее время объединяются в рамках так называемого метаболического синдрома. К проявлениям метаболического синдрома относятся следующие патологические феномены:

• СД 2 типа (или нарушение толерантности к глюкозе);
• инсулинорезистентность;
• артериальная гипертензия;
• ожирение (по андроидному типу с преимущественным отложением жировой ткани в области передней брюшной стенки живота);
• дислипидемия (повышение содержания триглицеридов, снижение уровня ЛПВП в плазме крови);
• сдвиги со стороны коагуляционных свойств крови (повышение активности ингибитора тканевого плазминогена-1, фактора фон Виллебранда, фибриногена);
• нарушение функции эндотелия (в т.ч. микроальбуминурия);
• повышение содержания мочевой кислоты в плазме крови;
• нарушение функции печени, жировая дистрофия;
• активация генерализованного воспаления.

Указанные проявления метаболического синдрома у пациентов не всегда отмечаются одновременно, однако гораздо чаще встречаются в комбинации друг с другом, чем изолированно. Показано, что у лиц, у которых имеются проявления метаболического синдрома, значительно повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем остается неясным, обусловлено ли указанное возрастание риска кардиоваскулярных заболеваний только раздельным влиянием компонентов данного синдрома, являющихся, как известно, важными факторами риска сердечно-сосудистых болезней, или метаболический синдром в целом представляет собой самостоятельный, независимый фактор риска.

Таким образом, по современным представлениям, инсулинорезистентность является глубинным патофизиологическим дефектом, запускающим каскад патологических реакций и приводящим к формированию целого комплекса нарушений и заболеваний. При этом СД 2 типа считается вероятным, но не обязательным ее следствием. В то же время представляется возможным, что инсулинорезистентность – не этиологическое, а лишь промежуточное звено формирования метаболического синдрома, в основе развития которого лежат более тонкие фундаментальные нарушения. Предполагается участие иммунологических нарушений, генетических дефектов, которые могут приводить к развитию разных проявлений метаболического синдрома.

Считается, что важнейшим фактором, приводящим к формированию инсулинорезистентности, является ожирение. При этом более важную роль играет так называемое центральное или абдоминальное ожирение с преимущественным отложением жировой ткани в области передней брюшной стенки живота. Установлена тесная корреляционная взаимосвязь между увеличением окружности талии, свидетельствующем о наличии абдоминального ожирения, и выраженностью инсулинорезистентности. Инсулинорезистентность выявляется у абсолютного большинства лиц с абдоминальным ожирением. Механизмы, благодаря которым опосредуется влияние ожирения на инсулинорезистентность, изучены не до конца. Предполагается, что клетки висцеральной жировой ткани продуцируют избыточное количество свободных жирных кислот и триглицеридов, ухудшающих действие инсулина на периферические ткани по принципу порочного круга, описанного выше. Показано также, что адипоциты представляют собой гормонально-активные клетки, способные вырабатывать и секретировать целый ряд биологически активных веществ (например, провоспалительные цитокины), которые могут снижать чувствительность тканей к действию инсулина. У лиц с ожирением отмечается снижение содержания в крови адипоцитокина адипонектина, оказывающего протективное противовоспалительное и антидиабетическое действия.

Вместе с тем инсулинорезистетность в ряде случаев может отмечаться и у лиц с нормальной массой тела, без абдоминального ожирения. Предполагается, что у таких пациентов снижение чувствительности тканей к инсулину является генетически запрограммированным. Одной из наиболее интересных теорий является гипотеза о взаимосвязи инсулинорезистентности с низкой массой тела детей при рождении. Предполагается, что недостаточное питание плода во внутриутробном периоде способствует стойкому нарушению чувствительности ткани к инсулину, предрасположенности к ожирению во взрослом возрасте и в дальнейшем приводит к формированию других проявлений синдрома. Представляет также интерес гипотеза о том, что инсулинорезистентность является приспособительным механизмом в условиях недостатка питания (с чем человечество сталкивалось практически во все времена своего существования), направленным на преимущественное поступление глюкозы в головной мозг на фоне ее уменьшенного потребления тканями, менее важными для выживания человека (теория «экономного генотипа»). Однако в нынешних условиях доступности и даже избыточности продуктов питания этот исходно приспособительный механизм приобрел патологическое значение.

Итак, преодоление инсулинорезистентности – важный компонент профилактики и лечения СД 2 типа и снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Непременным атрибутом мероприятий, направленных на коррекцию инсулинорезистетности, являются уменьшение избыточной массы тела, диета с низким содержанием жиров (особенно животных), повышение физической активности. Показано, что у 85% лиц с ожирением уменьшение массы тела приводит к существенному возрастанию чувствительности тканей к инсулину и соответственно уменьшению выраженности инсулинорезистентности. Уменьшение массы тела, регулярная физическая аэробная активность способствуют усилению активности транспортера глюкозы в клетки GLUT-4, и, таким образом, снижению инсулинорезистентности.

В качестве медикаментозных средств, направленных на коррекцию инсулинорезистентности, следует отметить сахароснижающие препараты, относящиеся к группе бигуанидов (метформин) и тиазолидиндионов (розиглитазон, пиоглитазон). Они снижают инсулинорезистетность, воздействуя на различные точки приложения. Так, метформин снижает инсулинорезистентность прежде всего на уровне печени, улучшая действие инсулина на гепатоциты. Тиазолидиндионы воздействуют на PPAR-g-рецепторы в мышечной, жировой и печеночной тканях, существенно повышая чувствительность этих тканей к действию инсулина. В настоящее время указанные препараты применяются только для лечения пациентов с установленным диагнозом СД 2 типа с целью воздействия на один из двух описанных выше основных патогенетических факторов формирования заболевания. Вместе с тем в последние годы опубликованы результаты крупных клинических исследований, в которых показано, что назначение препаратов, воздействующих на инсулинорезистентность, приводило к снижению риска развития новых случаев явного СД 2 типа у лиц с исходным нарушением толерантности к углеводам. В исследовании DPP, выполненном в США, назначение метформина сопровождалось снижением риска развития СД 2 типа на 31% по сравнению с группой лиц, не получавших лечение. Следует также отметить, что в этом испытании изменение образа жизни, уменьшение массы тела (на 7% от исходной), усиление физической активности (до 150 мин/нед) оказались даже более эффективными в плане снижения риска развития СД, чем назначение метформина (рис. 2).

Несомненный интерес представляют результаты исследования DREAM, проводившегося во многих странах, в котором изучалась возможность снижения риска развития СД 2 типа путем назначения препарата розиглитазон у лиц с нарушением толерантности к глюкозе. В это исследование были включены 2635 больных, применяющих розиглитазон, и 2634 пациента, получавших плацебо. Срок наблюдения составил 3 года. Было показано, что назначение розиглитазона в дозе 8 мг/сут приводило к снижению риска развития новых случаев СД на 60% по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо (рис. 3). При этом эффективность препарата была одинаковой в различных странах и регионах мира. Несмотря на некоторое увеличение массы тела у больных, получавших розиглитазон, соотношение окружности живота и бедер, отражающее выраженность абдоминального ожирения, напротив, уменьшалось. На фоне приема розиглитазона отмечалось снижение активности фермента аланинтрансаминазы, а также незначительное снижение показателей систолического и диастолического давления. Наблюдалось незначительное увеличение числа случаев сердечной недостаточности в группе лиц, которые применяли розиглитазон, по сравнению с пациентами, не получавшими данный препарат (0,5 и 0,1% соответственно). Полученные результаты позволяют рассматривать вопрос о целесообразности назначения указанных препаратов с целью профилактики СД 2 типа. Однако в настоящее время данные лекарственные средства официально не рекомендованы к использованию с этой целью.

Активно обсуждаемым вопросом является возможность снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний путем назначения препаратов, корригирующих инсулинорезистентность. В этом плане заслуживают, несомненно, внимания результаты двух крупнейших испытаний, в которые были включены пациенты с СД 2 типа. В исследовании UKPDS, проведенном в Великобритании, было доказано, что назначение препарата метформин больным СД 2 типа с избыточной массой тела или ожирением приводило к достоверному существенному снижению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности по сравнению с соответствующими показателями в группе лиц, получавших инсулин или инсулиновые секретагоги (ИС) – глибенкламид, толбутамид или хлорпропамид (рис. 4). В испытании PROACTIVE, в котором приняли участие более 5 тыс. пациентов с СД и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, было показано, что назначение пиоглитазона приводило к достоверному снижению риска инфаркта миокарда, инсульта или смерти на 16%, хотя влияние исследуемого препарата на первичную конечную точку, включавшую все сердечно-сосудистые заболевания, было недостоверным. Результаты этих испытаний позволяют предположить, что назначение препаратов, способных понижать инсулинорезистентность, может оказаться благотворным в плане снижения риска кардиоваскулярных заболеваний у больных СД. Однако эти данные требуют подтверждения в других крупных исследованиях.

Таким образом, инсулинорезистентность – важный феномен, лежащий в основе развития как СД 2 типа, так и сердечно-сосудистых болезней, и ее коррекция является эффективным методом профилактики и лечения этих социально важных заболеваний.