Лекарственная аллергия — одна из опасностей современной медицины

Б. М. Пухлик, д. м. н., профессор, академик МАИА, заведующий кафедрой аллергологии и иммунологии Винницкого государственного медицинского университета им. Н. И. Пирогова

Доктрина полихимиотерапии, которая является доминирующей в современной медицине, кроме известных преимуществ, несет в себе и немало опасностей. Главная из них — это многообразные побочные действия лекарственных препаратов (ЛП). Поскольку в аллопатии (лечении лекарственными препаратами) практически всегда используются химиопрепараты, совершенно естественно ожидать от них многообразного действия на живой организм. Разработчики ЛП стараются максимально минимизировать нежелательные действия препаратов, однако трудно представить, что их можно вовсе исключить. Специалистами описаны разнообразные побочные действия ЛП, среди которых ведущими являются токсические, аллергические реакции, дисбактериозы, воздействие на эмбрион, хромосомный аппарат человека и другие.

Тем не менее, понимание этих факторов учеными-фармакологами, химиками, фирмами, создающими препараты, не привело к надежным методам профилактики или своевременного выявления побочных реакций ЛП. В настоящей работе мы остановимся на одной из аллергических побочных реакций — лекарственной аллергии (ЛА), которую считаем наиболее опасной разновидностью этой категории реакций.

Как известно, подавляющее большинство ЛП представляют собой неполноценные антигены-гаптены. Только соединяясь в организме с белками сыворотки крови, они приобретают свойства полноценного аллергена. Против такого конъюгированного антигена (АГ) в организме накапливаются антитела — происходит сенсибилизация так же, как и в отношении прочих АГ. При повторном поступлении лекарства в организм происходит известный каскадный процесс: взаимодействие АГ с антителами — выделение медиаторов — патофизиологическая реакция — клинические проявления.

За сто с небольшим лет с момента широкого внедрения в лечебную практику химиопрепаратов человеческий организм так и не смог к ним приспособиться, поскольку для этого нужны миллионы лет, да и вообще, возможно ли это, остается вопросом. Белки крови, доставляющие в ткани организма метаболит ЛП, претерпевают конформационные превращения. Это ведет к тому, что такие конъюгаты (белок+метаболит) могут рассматриваться иммунокомпетентными клетками организма как «чужие», то есть к ним могут вырабатываться антитела или эффекторные лимфоциты, а на конечном этапе — долгоживущие клетки «иммунной памяти». Прекращение приема соответствующего ЛП уже существенно не меняет сложившейся ситуации. Мало того, при наличии антител к вышеуказанному конъюгату, особенно у лиц с генетической склонностью к аутоаллергии по типу перекрестных реакций, могут вырабатываться антитела к прочим белкам крови или другим тканям организма.

В связи с этими механизмами, вызывающими лекарственную аллергию, воздействие ЛП на хромосомный аппарат можно рассматривать как чрезвычайно опасное действие, имеющее неопределенную продолжительность.

Помимо этого существуют хорошо известные немедленные проявления ЛА — анафилактический шок, гемопатии, висцеральные поражения, опасные в разной степени не только для здоровья, но и для жизни людей. В настоящее время под влиянием международных требований в Украине принят ряд организационных решений, изданы директивные документы, призванные создать систему регистрации побочных реакций на ЛП. Это, безусловно, необходимо, однако следует отметить, что в бывшем СССР около 40 лет тому назад уже существовал Центр по регистрации побочного действия лекарственных веществ, возглавляемый А. С. Лопатиным. К сожалению, он почти ничего не регистрировал и впоследствии незаметно исчез. В то же время в США, судя по данным литературы, ежегодно регистрируется в год около 100 тысяч смертельных или опасных для жизни побочных реакций на ЛП. На наш взгляд, в Украине реальная регистрация станет возможной лишь при создании страховой медицины.

Необходимо отметить, что в мире, кроме реальной регистрации ЛА, за более чем столетнее существование этой проблемы почти ничего не создано, что можно было бы взять за образец. Как и у нас, ученые применяют кожные пробы с растворами ЛП, которые еще в 1912 году предложил Пауль Эрлих. Буквально для нескольких ЛП существует возможность иммуноферментного теста. В бывшем Союзе не было официальных инструкций относительно диагностики ЛА, кроме технологии постановки кожних проб, да и обязательного их проведения не требовалось.

По нашим данным, среди населения ЛА регистрируется с частотой выше 2%, достигая 10% среди лиц, которые часто или длительно употребляют ЛП. По данным литературы, наиболее опасное проявление ЛА — анафилактический шок (ЛАШ) — отмечается у 10% лиц с ЛА и лишь в 1% случаев приводит к летальному исходу. Если принять во внимание, что население Украины составляет около 48 млн. человек, то можно считать, что лиц с ЛА насчитывается около 1 млн. человек, вероятность возникновения ЛАШ существует у 100 тыс. человек, а умереть от него могут 10 тыс. человек. Полагаем, что эти цифры должны побудить наших организаторов здравоохранения и врачей уделять самое серьезное внимание проблеме ЛА. Опять-таки повторимся, что при наличии страховой медицины для ее решения не потребовалось бы никаких дополнительных указаний.

Минздрав Украины совместно с Академией медицинских наук издал приказ № 127/18 от 02.04.2002 г., которым медицинские учреждения страны обязываются наладить поэтапную диагностику ЛА, что, по сути, и является профилактикой ее осложнений. Поскольку мы имеем непосредственное отношение к изданию приказа, позволим себе более подробно остановиться на этом вопросе.

На наш взгляд, ЛА — самостоятельное заболевание, которое имеет этиологию, патогенез, методы лечения и профилактики. Необходимо иметь в виду один важный момент: каждый лекарственный препарат претерпевает в организме множественные превращения, он метаболизируется, но только какой-то один метаболит является конечным. Это важно знать по следующим причинам. К каждому из продуктов превращения ЛП в организме (метаболитам) могут вырабатываться антитела. Многие ученые считают, что способность к сенсибилизации зависит не столько от химической структуры ЛП, сколько от характера его биотрансформации в организме. Отсюда понятно, почему лица с нарушениями процессов утилизации лекарств, с заболеваниями печени, почек имеют повышенную вероятность развития не только токсических, но и аллергических лекарственных реакций. Отдельные препараты особенно легко связываются с транспортными белками сыворотки крови или тканей. Эти процессы интенсивнее происходят при наличии воспалительных изменений в организме. Все вышесказанное объясняет трудности идентификации лекарственных АГ (кожные и лабораторные пробы проводятся с исходным препаратом, а аллергию могут вызывать лишь определенные метаболиты ЛП).

Согласно классификации P.G.H. Gell и P.R.A. Coombs (1964), ЛА может протекать по любому из четырех типов иммунологических реакций, в связи с чем чрезвычайно варьируют и ее клинические проявления. Зачастую у больных ЛА наблюдается сочетание нескольких типов лекарственных аллергических реакций (ЛАР), один из которых превалирует. Нередко побочные реакции на ЛП носят смешанный, токсико-аллергический характер. По литературным и нашим собственным данным, наиболее часто в качестве этиологических факторов ЛА выступают антибиотики, витамины, нестероидные противовоспалительные средства, аналгетики и анестетики, рентгеноконтрастные вещества, плазмозаменители, гормоны, вакцины и сыворотки. Общеизвестно также возникновение ЛА при применении ЛП, обладающих общими аллергенными детерминантами.

Методы диагностики

Нозологическая и этиологическая диагностика ЛА в наиболее типичных случаях, когда больной принимает ряд ЛП, представляет значительные трудности. Частота диагностических ошибок достигает 30%, что связано с полиморфизмом клинической картины ЛА, неправильной оценкой анамнеза, ошибками в интерпретации клинических и лабораторных данных, трудностями в идентификации лекарственного АГ.

В связи с этим нами предложена комплексная поэтапная диагностика ЛА, которую реально можно внедрить в учреждениях здравоохранения.

I этап. Клинико-анамнестическая диагностика. Ее можно применять везде, где назначаются ЛП — от фельдшерско-акушерского пункта до многопрофильной больницы. Перед назначением ЛП врач, фельдшер или акушерка дожны провести целенаправленный опрос пациента. Если он или его родственники не указывают на наличие в прошлом каких-либо осложнений при приеме ЛП, можно назначать их в необходимом объеме, кроме нижеприведенных категорий лиц, которые относятся к контингенту повышенного риска возникновения ЛА:

с повышенной вероятностью возникновения аллергических реакций на лекарственные препараты. К ним относятся больные с побочными реакциями на ЛП в прошлом, которые проявлялись отеками, высыпаниями, зудом кожи или слизистых оболочек; гематологическими проявлениями — эозинофилией, анемией, агранулоцитозом; респираторными — явлениями беспричинного ринита, бронхоспазмом; сывороточным синдромом — увеличением лимфоузлов, артралгиями, гипертермией, высыпаниями и, наконец, анафилактическим шоком с падением артериального давления или потерей сознания, судорогами, снижением температуры тела;
больные с аллергическими заболеваниями немедикаментозного генеза (бронхиальная астма, аллергический ринит, крапивница, дерматиты, инсектная аллергия и пр.);
лица, которые имеют (или имели) постоянный профессиональный контакт с лекарствами: мед- и фармработники, сотрудники химпредприятий;
больные с аутоиммунными заболеваниями, а также те, кто часто и длительно принимают ЛП.

При указании на наличие в прошлом нежелательных реакций при приеме ЛП медицинский работник должен определить, к какому роду осложнений они относятся. В этом помогает информация, позволяющая разграничить истинные ЛАР и сходные проявления осложнений от приема ЛП.

ЛА, исходя из ее чисто аллергического патогенеза, имеет ряд особенностей, которые нужно использовать при дифференциации с лекарственными осложнениями другого генеза, в частности, с наиболее сходными побочными реакциями токсического происхождения, среди которых следует выделять токсические неспецифические, связанные с особенностями химической структуры лекарственных препаратов и с реакциями, обусловленными повышенным выделением цитокинов, в частности гистамина, активацией комплемента по альтернативному пути. В последнем случае, минуя иммунологическую фазу, побочное действие лекарств базируется на выделении цитокинов, характерных для истинной ЛА. Условно мы назвали их токсическими неспецифическими реакциями, поскольку Европейская комиссия по номенклатуре аллергических заболеваний (EAACI) не рекомендует использовать термин «псевдоаллергические реакции».

Используя данные анамнеза и клиники, необходимо учитывать также вероятный тип ЛАР с тем, чтобы обоснованно назначить дообследование in vivo или in vitro.

II этап. Модифицированные кожные пробы с лекарственными препаратами проводят лицам, у которых после I этапа диагностики заподозрена сенсибилизация к определенному ЛП, а также лицам повышенного риска к возникновению ЛА.

В соответствии с приказом МЗ Украины № 127/18 от 02.04.2002 г. кожные пробы с ЛП должны проводиться строго по утвержденной методике. Это связано с многочисленными недостатками рутинно проводимых кожных проб с ЛП (низкое качество растворителей, отсутствие контрольных тестов, применение скарификационного метода и др.). В связи с этим создан специальный набор для кожной диагностики ЛА, который включает:

стабилизированный растворитель для ЛП, позволяющий образовать конъюгат ЛП с белком, в некоторой степени сходный с тем, что образуется в организме при связывании ЛП с белками плазмы крови;
положительный (раствор гистамина) и отрицательный контроль;
набор ланцетов для прик-теста, что значительно повышает информативность тестирования, унифицирует его, делает более безопасным.

При выявлении положительной реакции на раствор испытываемого ЛП это фиксируется в медицинских документах больного (амбулаторная, стационарная карта), а препарат и его аналоги запрещают назначать больному. Тестирование с растворами ЛП следует проводить под контролем опытного врача, желательно прошедшего специальную подготовку по этим вопросам и по оказанию неотложной помощи лицам с анафилактическими реакциями.

Подобное тестирование целесообразно лишь при I типе (реагиновом) ЛА. Для этиологической диагностики при ІІ-ІІІ типах можно применять лишь лабораторные методы, при IV типе — пластырные пробы и лабораторные тесты.

Следует помнить, что кожная диагностика ЛА в силу ряда объективных причин имеет ограниченную информативность и расценивается лишь как экспресс-метод.

III этап. Провокационные пробы. Препараты и наборы для этой цели пока только создаются в Украине. Испытанным, к сожалению, малоинформативным и небезопасным методом является сублингвальный прием. Не оправдала надежд и так называемая полоскательная проба, предложенная российскими аллергологами.

IV этап. Лабораторные тесты. Они могут быть осуществлены, начиная с лаборатории районной больницы. При наличии противопоказаний для кожного или провокационного тестирования в спорных, сомнительных или сложных случаях применяют комплекс лабораторных тестов, зависящих от типа аллергических реакций по классификации Джеллала-Кумбса.

Мы уверены, что диагностику ЛА несложно наладить в каждой области Украины, наделив соответствующими функциями определенные отделения, лаборатории, специалистов. Это не только даст возможность улучшить работу по диагностике ЛА, проводить действенную профилактику ее опасных проявлений, но и упорядочить значительные категории «бесхозных» на сегодня больных с осложнениями от применения ЛП, которые являются многочисленными пациентами врачей-аллергологов, терапевтов, педиатров, безуспешно лечатся в стационарах. Без каких-либо существенных затрат можно изменить к лучшему сложившуюся ситуацию как для многочисленных больных с ЛА, так и для здравоохранения в целом.

Профилактика

Профилактика ЛА делится на меры общего порядка и индивидуальные. Меры общего порядка включают борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений, повышение качества выпускаемых и продаваемых препаратов, налаживание в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики ЛА, их тщательный учет, запрещение использования лекарств в качестве консервантов (ацетилсалициловая кислота — при консервировании овощей, левомицетин — при заготовке крови и плазмы, пенициллин — для сохранения мяса при перевозках в жаркую погоду). К этим мерам относятся также проведение разъяснительной работы среди населения, повышение подготовки врачей по вопросам ЛА, изменение порядка назначения лекарств в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование больных перед проведением фармакотерапии.

Индивидуальные меры профилактики ЛА должны предпринимать лица, принимающие ЛП. Больные должны четко представлять себе небезопасность ЛП и соблюдать необходимые меры предосторожности, в этом им должны помочь медицинские работники.

Лечение

Лечение ЛА представляет собой крайне сложную задачу, по сути, речь идет о симптоматическом лечении. С точки зрения патогенетического подхода можно сказать, что при ликвидации последствий аллергических реакций I типа эффективно применение антигистаминных препаратов и системных глюкокортикостероидов (ГКС); II-III типа — системных ГКС; IV типа — ГКС в виде мазей и (при необходимости) системных ГКС. При возникновении ЛА к препаратам, которые нельзя заменить (например, инсулин при сахарном диабете, противотуберкулезные препараты при туберкулезе), можно применять специфическую иммунотерапию (СИТ). Однако это можно осуществить лишь в специализированном учреждении и с помощью врачей, которые имеют опыт проведения СИТ, поскольку она небезопасна.

Как мы указывали выше, реально заниматься профилактикой и ранним выявлением побочного действия ЛП, в частности ЛА, можно лишь в условиях страховой медицины. Побывав недавно в шести областях Украины, мы с сожалением должны констатировать, что вышеприведенный приказ МЗ и АМН Украины, хотя и доведен до областных, городских и районных медицинских учреждений, но на местах не выполняется. Как и прежде, без предварительного сбора анамнеза проводятся скарификационные и внутрикожные пробы с нестандартными растворами ЛП без постановки контрольных тестов. При этом врачи не всегда понимают, что, кроме возможной опасности здоровью больного, они попадают в правовое поле вышеуказанного директивного документа с соответствующими административными и уголовными последствиями.

Подводя итог сказанному, нужно подчеркнуть, что недооценка проблемы ЛА, помимо непосредственного негативного эффекта и огромного количества больных, страдающих от применения лекарственных препаратов, не имеющих возможности полноценно лечиться, у которых не удается добиться необходимых результатов лечения заболеваний, наносит огромный вред здравоохранению и всему обществу. Полихимиотерапия, которая занимает доминирующее положение в лечении большинства заболеваний, должна подразумевать и систему мероприятий, направленных на минимизацию побочного действия препаратов, их своевременное выявление, регистрацию, и адекватное лечение.