Индукция овуляции при синдроме поликистозных яичников. Слово ингибиторам ароматазы

Яичниковая дисфункция – одна из основных и общих характеристик синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) – является ведущей причиной ановуляторного бесплодия женщин в большинстве стран. За десятилетия, прошедшие с момента описания синдрома, было предложено множество лечебных подходов с целью индукции овуляции при данном синдроме. Клиновидная резекция яичников, применение кломифена цитрата (КЦ), гонадотропинов, некоторые эндоскопические вмешательства на яичниках, несмотря на их результативность, не позволяют клиницистам считать проблему лечения СПКЯ решенной.

На протяжении ряда последних лет появились многообещающие данные об эффективности сенситизаторов инсулина и ингибиторов ароматазы в качестве агентов, способствующих стимуляции овуляции при СПКЯ и нормализации клинико-биохимических составляющих этого синдрома.

Цель настоящего обзора состоит в кратком описании и оценке всех доступных рациональных методов индукции овуляции при СПКЯ, в частности ингибиторов ароматазы, применение которых отвечает актуальным критериям доказательной медицины.

СПКЯ – сложный комплекс эндокринно-метаболических нарушений, охватывающий до 10% женщин детородного возраста. Его патогенез и сегодня остается еще не совсем ясным, хотя общепризнанной патогенетической основой синдрома считается хроническая ановуляция, обусловленная гиперпродукцией андрогенов и повышением их конверсии в эстрогены.

Этот синдром характеризуется увеличенной частотой выбросов лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом по отношению к секреции фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что способствует избыточной продукции андрогенов клетками теки яичников и увеличению конверсии 17-β эстрадиола в клетках гранулезы.

Инсулин также играет ключевую роль в патогенезе СПКЯ, действуя синергично с ЛГ на клетки теки, уменьшая продукцию сексгормон-связывающего глобулина (SHBG) и таким образом увеличивая биологически активные уровни андрогенов. Кроме того, в формировании СПКЯ участвуют несколько паракринных и аутокринных факторов, опосредующих эффекты ЛГ и инсулина.

За последние 15 лет было предложено несколько диагностических критериев СПКЯ. Консенсусный симпозиум в Роттердаме (2003) определил СПКЯ как синдром яичниковой дисфункции, диагноз которого должен подтверждаться присутствием как минимум двух из трех перечисленных ниже критериев:

• олигоменореи и/или аменореи;
• гиперандрогенизма (гирсутизма, acne vulgaris, алопеции) или гиперандрогенемии (повышенных уровней общего или свободного тестостерона);
• поликистозных яичников при ультрасонографии (рис. 1).

Несмотря на то что согласно критериям ESHRE/ASRM возможно выделение различных фенотипов пациенток с СПКЯ, включая как женщин с овуляцией, так и без нее, именно ановуляция остается ключевой проблемой синдрома. Поскольку около 75% ановуляторных форм бесплодия напрямую связаны с СПКЯ, данная патология с точки зрения репродуктивного здоровья является тяжелым социальным бременем всех без исключения стран. Тем не менее до сих пор в клинической практике при СПКЯ используются некоторые малоэффективные и устаревшие (часто с высоким уровнем осложнений) методы коррекции эндокринно-метаболических нарушений (клиновидная резекция яичников, оральные контрацептивы). В то же время нередко игнорируются эффективные комбинации препаратов, результативность которых в оптимизации овуляции подтверждена доказательной медициной.

В данной статье вниманию читателя будут представлены современные лечебные подходы, используемые для восстановления и стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ, как консервативно-медикаментозной, так и хирургической природы. Особое внимание будет уделено ингибиторам ароматазы, которые привнесли революционные перемены в практику индукции овуляции, в том числе и при СПКЯ.

Рациональное питание, физические упражнения и снижение веса

Тучность (звучит более благозвучно, чем ожирение) и избыточный вес, достаточно часто сопутствующие СПКЯ, обусловливают множество негативных последствий для женского здоровья, включая репродуктивные нарушения. Некоторые работы четко продемонстрировали взаимосвязь между тучностью и бесплодием. Тучность часто сопровождается инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией – состояниями, играющими немаловажную роль в яичниковом стероидогенезе и транспорте кровью андрогенов и/или их воздействии на ткани-мишени. Давно установлено, что тучные женщины с СПКЯ чаще страдают гирсутизмом и бесплодием, чем пациентки с СПКЯ при нормальном весе. Одно из обширных эпидемиологических исследований, включившее 1741 женщину с СПКЯ, показало, что при индексе массы тела (ИМТ) >30 частота бесплодия была на 40% выше, чем у пациенток с ИМТ <30. Только у 12-22% тучных женщин наблюдался регулярный цикл, тогда как у пациенток с нормальным весом отмечали эуменорею в 28-32% наблюдений.

Отдельные авторы полагают, что снижение веса у тучных женщин при СПКЯ улучшает работу яичников за счет влияния на такие формы ожирения, которые обусловлены именно гиперинсулинемией. Потеря лишь 5% массы тела у тучных женщин с СПКЯ и аменореей нередко приводит к восстановлению нормального цикла. Снижение веса улучшает также частоту наступления беременности как у нелеченных пациенток с СПКЯ, так и у женщин, параллельно подвергнутых лечению по поводу бесплодия. И наконец, назначение низкобелковой диеты лицам с СПКЯ приводит к благоприятным эндокринным изменениям, чего не отмечается при высокобелковом режиме питания.

Исходя из этого, устранение избыточного веса у тучных женщин с СПКЯ должно выступать первоочередной задачей, так как следующее за похуданием значительное улучшение исходных гормональных и метаболических нарушений уже само по себе может способствовать спонтанной овуляции и повысить фертильность. При этом добиваться снижения веса предпочтительно за счет умеренных физических нагрузок, так как именно дозированные физические упражнения, помимо самого снижения веса, способствуют смягчению инсулинорезистентности.

Кломифена цитрат

Начиная с 1962 г. и до наших дней КЦ активно используется для индукции овуляции при ановуляторном бесплодии. В исследованиях по оценке эффективности индукции овуляции КЦ у женщин с СПКЯ была продемонстрирована нормализация овуляции у 60-85%, а частота наступления беременности достигалась у 30-40% пациенток при уровне самопроизвольных выкидышей в пределах 13-25%.

Напомним, что КЦ действует на центральном уровне (рис. 2) посредством своего агонистического влияния на эстрогенные рецепторы (ЭР) гипоталамо-гипофизарной области, обратную отрицательную связь эстрогенов и увеличивает продукцию ФСГ, который, в свою очередь, и вызывает овуляцию. При этом на периферийном уровне указанный эффект блокирования эстрогенных рецепторов негативно влияет на состояние эндометрия и/или цервикальные факторы.

Хотя толщина эндометрия в стимулируемых КЦ циклах и не выступает бесспорным прогностическим критерием (с точки зрения наступления беременности), тем не менее после появления доминантного фолликула рекомендуется синхронное введение эстрогенов в целях оптимизации состояния эндометрия. In vitro установлено, что КЦ посредством взаимодействия с рецепторами ЛГ в яичниках способен подавлять продукцию прогестерона. Данное явление вступает в определенное противоречие относительно качества полученных ооцитов в результате введения КЦ и снижения при этом маточного кровотока в течение фазы имплантации.

Несмотря на все перечисленные недостатки, КЦ стоит относительно недорого, прост в использовании, его побочные эффекты достаточно редки, он вызывает фолликулярный рост, очень схожий с динамикой естественного роста. Один из тематических метаанализов продемонстрировал, что КЦ эффективно вызывает овуляцию как у пациенток с СПКЯ, так и у женщин с невыясненной причиной бесплодия. Однако не следует забывать и о том, что назначение высоких доз препарата способствует (хотя и не столь часто) развитию синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и увеличению частоты многоплодных беременностей.

Стандартная клиническая практика заключается в назначении КЦ в течение 5 сут со второго или третьего дня цикла, начиная с 50 мг/сут, иногда доводя дозу до 250 мг/сут. Если овуляция не происходит после нескольких циклов терапии КЦ, пациентка определяется как «кломифенрезистентная» (КЦ-резистентная). В настоящее время принято считать КЦ-резистентными женщин с СПКЯ в тех случаях, когда овуляция не достигнута после 3 циклов приема препарата в дозе 150 мг/сут. В клинико-экономических исследованиях, оценивавших КЦ для индукции овуляции при СПКЯ с точки зрения соотношения «цена-эффективность», было показано, что самая эффективная дозировка препарата составляет 100-150 мг/сут.

Гонадотропины

Еще совсем недавно при подтверждении факта КЦ-резистентности или отсутствия беременности после 6 циклов стимуляции отдавалось предпочтение назначению гонадотропных гормонов гипофиза. При их применении чаще всего возникают мультифолликулярные овуляции, обусловливающие риск многоплодных беременностей и развития СГЯ, что особенно свойственно пациенткам с СПКЯ.

Отдельные работы свидетельствуют о предпочтительности введения мочевых ФСГ (мФСГ) назначению человеческого менопаузального гонадотропина в целях индукции овуляции у пациенток с СПКЯ. Подтвержден как сам факт равноценной эффективности для индукции овуляции этих двух форм ФСГ, так и отсутствие каких-либо существенных различий при их применении с точки зрения частоты наступления беременности. При этом использование мФСГ обусловливает меньшее количество случаев умеренных и тяжелых форм СГЯ, а также спонтанных абортов. Таким образом, принимая в расчет примерно равную стоимость обеих форм ФСГ, выявляют объективные предпосылки для более широкого использования мФСГ.

Bayram и соавт. изучили результаты использования мФСГ, рекомбинантного ФСГ (рФСГ) и их различные режимы введения с точки зрения безопасности, частоты наступления овуляции и беременности, удельного веса самопроизвольных выкидышей и многоплодных беременностей, а также возникновения СГЯ у КЦ-резистентных пациенток с СПКЯ. Авторы пришли к выводу, что ни по одному из оцененных параметров не выявлено достоверных различий между мочевыми и рекомбинантными формами ФСГ. Также не было никаких различий между стандартными «понижающей» и «повышающей» схемами протокола их введения. В то же время, по данным другого исследования, низкодозированный протокол рФСГ был более эффективен и безопасен, чем протокол мФСГ.

Низкодозированные и супернизкодозированные повышающие протоколы заключаются во внутримышечном или подкожном введении ФСГ в дозе 37,5-75 МЕ/сут на протяжении 10-14 дней. Если диаметр фолликула достигает не менее 10 мм, а концентрация эстрадиола в сыворотке составляет не менее 60 пг/мл, то дозу ФСГ следует оставить неизменной до достижения фолликулом 18-20 мм, после чего вводится триггерная доза человеческого хорионического гонадотропина – 10 000 МЕ.

В условиях отсутствия стандартной динамики роста фолликула стартовая доза ФСГ ежедневно повышается на 37,5 МЕ на протяжении как минимум одной недели. Предварительное введение аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) лишь незначительно увеличивает частоту наступления беременности, хотя и существенно снижает риск самопроизвольных выкидышей. Следует отметить, что недостатком протоколов с введением а-ГнРГ при СПКЯ является высокий риск развития СГЯ.

Хирургические методы

Клиновидная резекция яичников была первым хирургическим методом лечения при СПКЯ, а с появлением лапароскопии стала дополнением к консервативной терапии, особенно у КЦ-резистентных пациенток. В частности следует отметить лапароскопический овариальный дриллинг (ЛОД), впервые проведенный в 1984 г., заключающийся в выполнении 3-6 проколов кортикального слоя на глубину 5-6 мм, с использованием для этого монополярного или биполярного тока.

Краткосрочная эффективность ЛОД подтверждена многочисленными публикациями, тогда как данных о долгосрочной эффективности не только в плане овуляции и частоты наступления беременности, но и относительно восстановления эндокринного профиля имеется крайне мало. Кроме того, Amer и соавт. сообщили, что благоприятные эндокринные и морфологические эффекты ЛОД у большинства пациенток с СПКЯ могут сохраняться даже в течение 9 лет.

Помимо ЛОД, в последние годы достаточно широко используется электрохирургическое воздействие на поликистозные яичники путем так называемой фертилоскопии или трансвагинальной гидролапароскопии. Преимуществом подобных вмешательств, помимо малоинвазивности, выступает и позитивное психологическое восприятие процедуры самой пациенткой.

Хотя хирургические вмешательства при поликистозных яичниках выполняются уже более 75 лет, до сих пор неизвестно, почему и каким образом эти операции действуют на яичник. Наиболее вероятной гипотезой считают предположение, что хирургическая травма изменяет яичниковые структуры, вовлеченные в продукцию андрогенов таким образом, что в них наступает транзиторное уменьшение продукции тестостерона, андростендиона, а также синхронизированное с этим снижение и уровня ЛГ. Установлено, что, несмотря на индуцированные ЛОД гормональные изменения в организме при СПКЯ, у женщин с нормоинсулинемией сами параметры инсулинорезистентности не изменяются. В то же время у некоторых женщин с гиперинсулинемией при СПКЯ, подвергнутых ЛОД, эндокринно-метаболические показатели изменяются к лучшему.

Stegmann и др. приводят свидетельства того, что инсулинорезистентность и послеоперационные спайки отрицательно сказывались на наступлении беременности у бесплодных женщин с СПКЯ, подвергнутых ЛОД. Сегодня еще трудно утверждать, что именно является более эффективным средством индукции овуляции у КЦ-пациенток с СПКЯ – ЛОД или гонадотропины.

В одном метаанализе 2001 г. не выявлено существенных различий между ЛОД и 6 циклами индуцированной ФСГ овуляции в качестве первичного лечения пациенток с СПКЯ по совокупности наступающих беременностей, хотя многоплодные беременности были значительно реже у женщин, забеременевших после ЛОД. В другом метаанализе, проведенном спустя 5 лет, все еще нет убедительных свидетельств относительно различий в частоте нормальных родов и самопроизвольных выкидышей у женщин со стойкой КЦ-резистентностью при СПКЯ, подвергающихся ЛОД, по сравнению с индукцией овуляции посредством ФСГ. Авторы упомянутого метаанализа полагают, что именно существенное сокращение частоты многоплодных беременностей у пациенток, подвергающихся ЛОД, делает этот метод особо привлекательным. При этом не стоит забывать и о том, что клиницистам крайне мало известно о долгосрочных эффектах данного вмешательства на функции яичников.

Bayram и соавт. в недавнем рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ), сравнив эффективность ЛОД с индукцией овуляции с использованием рФСГ у КЦ-резистентных пациенток с СПКЯ, заключили, что оба метода одинаково эффективны относительно наступающих беременностей, но при ЛОД риск наступления многоплодной беременности более низкий. Эти же авторы, выполнив экономическое сравнение указанных протоколов, показали, что индукция овуляции посредством электрохирургического воздействия менее дорогостоящая, чем терапия с помощью рФСГ. К достоинствам ЛОД следует отнести и последующее за ним увеличение яичникового ответа (количество полученных ооцитов) на введение ФСГ при стимуляции овуляции вне и в протоколах in vitro fertilisation (IVF), также как и существенное снижение риска развития СГЯ.

Для мотивированного перехода к оценке прочих терапевтических подходов в индукции овуляции целесообразно упомянуть и о результатах одного недавнего РКИ, констатировавшего, что проведение ЛОД у КЦ-резистентных женщин с СПКЯ менее эффективно и более затратно, чем применение метформина. Таким образом, в дополнение к классическим методам индукции овуляции при СПКЯ у клиницистов появилась возможность проведения прямой коррекции инсулинорезистентности, позволяющей по-новому влиять на гормонально-метаболическую основу данного синдрома.

Метформин

Метформина хлоргидрат (Metformin, Glucophage) является одной из пероральных форм бигуанидов, используемых при сахарном диабете 2-го типа, и сравнительно недавно (1994) был предложен для лечения СПКЯ. Известно, что при СПКЯ изменяется метаболизм глюкозы. К тому же у пациенток с СПКЯ распространенность гиперинсулинемии, обусловленной инсулинорезистентностью, значительно выше, чем у здоровых женщин.

Исходя из этого, использование метформина, повышающего чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, дало надежду клиницистам на его положительные эффекты у пациенток с СПКЯ. Следует подчеркнуть, что уже в 1994 г. появились первые сообщения о положительных результатах применения метформина при СПКЯ.

Некоторые исследования показывают, что метформин, изначально вводимый в низкой дозе, впоследствии доводимой до 1500-2500 мг/сут, улучшает клинические и биохимические проявления СПКЯ, восстанавливает регулярность менструации и овуляцию у КЦ-резистентных пациенток. Кроме того, метформин в комбинации с КЦ увеличивает частоту овуляции и наступления беременности как у неотобранных, так и у КЦ-резистентных пациенток с СПКЯ.

К достоинствам терапии метформином следует отнести небольшой спектр побочных эффектов – тошноту, желудочно-кишечные нарушения и (крайне редко) развитие кетоацидоза. В настоящее время терапию метформином можно считать недорогостоящей, безопасной и приемлемой альтернативой лечению КЦ пациенток с СПКЯ. Недавние исследования, проведенные среди ановуляторных женщин с СПКЯ, показали, что при индукции овуляции метформин и КЦ были одинаково эффективны, причем у женщин, принимавших метформин, частота беременности была выше, а выкидышей – значительно ниже, чем в группе КЦ. Аналогичная тенденция сохранялась и относительно частоты живорождения.

Кроме того, было продемонстрировано, что в качестве терапии второго этапа при лечении тучных КЦ-резистентных женщин метформин более рентабелен, чем ЛОД при СПКЯ. В то же время специфических и надежных предикторов (предсказателей) успешности терапии метформином до сих пор не выявлено. В некоторых исследованиях отмечалось, что метформин был менее эффективным у пациенток с нормальной или сниженной массой тела. Подобные результаты свидетельствуют о том, что инсулинорезистентность у этих пациенток, скорее всего, к началу терапии была менее выражена и что она встречается у них намного реже, чем у женщин с избыточной массой тела. Таким образом, лечебный эффект метформина на овуляцию в подобных случаях менее очевиден.

В некоторых недавних сообщениях, наоборот, указывалось, что метформин был более эффективен у женщин с нормальным весом, чем у тучных. В двойном слепом исследовании у тучных пациенток с СПКЯ метформин не был более эффективен по сравнению с низкокалорийной диетой, тогда как в другом аналогичном слепом исследовании метформин и гипокалорийная диета показали синергичный эффект. И наконец, у чрезвычайно тучных пациенток с СПКЯ и ИМТ более 35 кг/м² метформин не улучшал репродуктивные или эндокринные характеристики по сравнению с эффектами обычного снижения веса.

Эффект метформина у КЦ-резистентных женщин с СПКЯ, получавших ФСГ, достаточно противоречив. Как было показано в одном исследовании, предварительная терапия метформином в течение одного месяца проявилась более упорядоченным фолликулярным ростом и сокращением мультифолликулярного развития, уменьшением частоты развития СГЯ, тогда как в другом исследовании эффект применения метформина в сочетании с рФСГ не был выше, чем монотерапия рФСГ.

Palomba и др. недавно оценили эффект терапии метформином и одновременной контролируемой стимуляции яичников (КСЯ), сопровождавшейся хронологизацией времени половых контактов, или внутриматочной инсеминации. В этом исследовании метформин увеличивал частоту монофолликулярных циклов и сокращал продолжительность стимуляции в группе неотмененных циклов, также как и числа ампул используемых гонадотропинов.

Stadtmauer и др. в двух ретроспективных исследованиях продемонстрировали, что метформин уменьшал риск СГЯ у КЦ-резистентных женщин с СПКЯ, пролеченных гонадотропинами, и улучшал репродуктивные результаты в программах IVF, в том числе и после процедуры «дрейфа». Метформин не только уменьшал частоту самопроизвольных абортов в течение первого триместра беременности, которая у пациенток с СПКЯ превышает 50%, но также оптимизировал цервикальное число.

Ингибиторы ароматазы

Ароматаза является микросомальным цитохромом P450, гемопротеин-содержащим энзимным комплексом (обозначается P450 arom, продукт гена CYP19), который катализирует стадию, ограничивающую объем продукции эстрогенов, то есть преобразования андростендиона и тестостерона через три промежуточных этапа гидроксилирования в эстрон и эстрадиол (E2) соответственно. Активность ароматазы присутствует в тканях яичников, мозга, жировой ткани, в мышцах, печени, ткани молочной железы и в ее злокачественных опухолях. Главные источники циркулирующих эстрогенов – яичники у женщин в предклимактерическом периоде и жировая ткань у женщин в постменопаузе.

Ароматаза служит очень удобной целью для селективного ингибирования, так как продукция эстрогенов является конечным этапом в биосинтетической последовательности метаболизма стероидов.

За прошедшие 20 лет некоторые типы ингибиторов ароматазы (ИА) уже использовались в клинических исследованиях. Самое успешное – третье поколение ингибиторов ароматаз – предназначалось преимущественно для лечения рака молочной железы.

ИА классифицируются посредством различных характеристик, включая:

• хронологию их появления ( I, II и III поколения);
• стероидные и нестероидные;
• обратимые (ионное связывание) и необратимые (ингибитор-самоубийца, т.н. ковалентное связывание).

В таблице 1 представлен список различных классов ИА.

Сегодня антиароматазные агенты третьего поколения представлены двумя нестероидными препаратами – анастрозолом и летрозолом – и одним стероидным агентом – экземестаном. Анастрозол и летрозол часто упоминаются в качестве именно ИА, тогда как экземестан называют инактиватором ароматазы. Анастрозол (Arimidex^®) и летрозол (Femara^®) являются селективными ИА, доступными для клинического использования в Северной Америке, Европе и в других частях света при лечении рака молочной железы у женщин в постменопаузе.

Данные производные тиазола (противогрибковой субстанции) являются обратимыми конкурентными ИА, обладающими мощным фармакологическим эффектом и высокой селективностью. В дозах 1-5 мг/сут они подавляют продукцию эстрогенов на 97->99%, то есть до уровней таких концентраций, которые находятся ниже порога выявления самыми чувствительными иммунологическими методами. Таблица 2 демонстрирует сравнительный потенциал различных ИА.

ИА полностью всасываются при пероральном применении и попадают в кровоток, имея средний период полувыведения около 45 ч (диапазон: от 30 до 60 ч). Они инактивируются в организме, главным образом печенью. Побочные эффекты от их применения в основном провляются желудочно-кишечными нарушениями, хотя из-за них редко ограничивали терапию ИА. Другие неблагоприятные эффекты ИА проявляются астенией, приливами, головной болью и болью в пояснице.

Преимущества III поколения ИА

• Чрезвычайно высокая способность подавления активности энзима
• Высокая специфичность в подавлении ароматазы (без существенного подавления других ферментов, участвующих в стероидогенезе)
• Парентеральная форма приема препаратов
• 100% биодоступность после перорального приема
• Быстрое выведение из организма (период полувыведения в среднем около 45 ч)
• Не отмечается накопления препаратов и их метаболитов
• Не образуются биоактивные метаболиты
• Хорошо переносятся при длительном приеме
• Незначительная частота побочных эффектов и хорошая переносимость препаратов
• Отсутствие существенных противопоказаний
• Невысокая стоимость препаратов

Как уже отмечалось выше, в тканях яичников ароматаза катализирует ограничивающую реакцию, повышая продукцию эстрона и эстрадиола посредством конверсии андростендиона и тестостерона. Таким образом, при СПКЯ повышение продукции эстрогенов, индуцированное ароматазой, обеспечивает снижение выброса ФСГ гипофизом. На локальном уровне попадание в яичниковый кровоток ИА приводит к транзиторной гиперандрогении, повышающей экспрессию рецепторов ФСГ.

На центральном уровне ИА действуют за счет уменьшения сывороточных уровней эстрогенов, вызывая таким образом положительную обратную связь на гипофизарном уровне и выброс гонадотропинов, индуцирующих фолликулярный рост. При введении ИА фолликулярное развитие сравнимо с состоянием глубокого эстрогенного дефицита с очень низкими (даже отсутствующими) внутрифолликулярными уровнями эстрогенов, схожими на физиологический рост фолликулов и развитие оплодотворенных ооцитов (рис. 3).

Предполагается, что фолликулярный рост и созревание ооцита в ходе применения ИА являются следствием повышения внутрифолликулярного уровня андрогенов, усиливающего эффекты ФСГ, и индукции высоких внутрифолликулярных концентраций IGF-1 (инсулино-подобный ростовый фактор-1), синергизирующего с ФСГ. Одновременно с этим ИА у пациенток с СПКЯ индуцируют овуляцию без оказания негативных антиэстрогенных эффектов на эндометрий (рис. 4).

Такая терапия характеризуется более высокой частотой наступления беременности и уменьшением удельного веса многоплодных беременностей в сравнении с эффектами КЦ, а также одинаковым уровнем частоты наступления беременности в сравнении с терапией гонадотропинами. Сопоставление эффектов ИА при СПКЯ с другими видами индукции овуляции характеризует наступившие беременности одинаковыми уровнями частоты самопроизвольных выкидышей и внематочных беременностей.

Применение летрозола в целях индукции овуляции происходит обычно в двух режимах:

• по 2,5 или 5 мг/сут летрозола, который принимается на 3-7-й день менструального цикла (МЦ);
• в однократной дозе 20 мг на 3-й день МЦ.

При обоих режимах лечения подавление эстрадиола достигает своего максимума между 5-7-м днем МЦ, а после 7-го дня уровни эстрогенов быстро уменьшались до момента, когда дебютировало формирование периовуляторного пика ЛГ с его классическим максимумом на 13-14-й день МЦ.

Fisher и др. сравнивали введение летрозола в дозе 2,5 мг/сут с дозировкой 50 мг в день КЦ (в течение 5 дней, с 5-го по 9-й день МЦ) у пациенток с СПКЯ, которые затем подвергались внутриматочной инсеминации. При этом не было выявлено какого-либо существенного различия в числе растущих фолликулов при КЦ- и летрозол-стимулируемых циклах. В то же время Fatemi и др. сообщили о большем количестве фолликулов и более высокой частоте овуляции у пациенток с СПКЯ, получавших летрозол в дозе 2,5 мг/сут по сравнению со схемой лечения 100 мг КЦ в день. Толщина эндометрия в середине цикла была одинакова в обоих режимах лечения в обоих исследованиях. Данных относительно ингибиторов ароматазы в программах IVF все еще немного.

Установлено, что ИА вызывают увеличение содержания в сыворотке андростендиона и стимулируют генную экспрессию рецепторов ФСГ. В подтверждение этого, применение ингибиторов ароматазы обусловливало уменьшение числа ампул ФСГ, требуемых для индукции овуляции, и снижало риск развития СГЯ, не провоцируя при этом антиэстрогенных эффектов в эндометрии и в шейке матки как в группе с нормальным, так и с плохим ответом на прием ФСГ.

В течение ряда последних лет сообщалось об успешном применении анастрозола в целях индукции овуляции при СПКЯ. В этих сообщениях обращает на себя внимание тот факт, что хотя кумулятивная клиническая эффективность (частота овуляции на один цикл + количество зрелых фолликулов + толщина эндометрия + частота наступления беременности) анастрозола достоверно превышала результаты КЦ, но частота наступления беременности была невысокой. Кабанова и соавт. сообщали о 29,6% беременностей при приеме пациентками КЦ, и лишь 26,5% – при приеме анастрозола. Atay и соавт. отметили о наступлении беременности у 21,5% пациенток, получавших летрозол. В недавнем сообщении Bayar и соавт., касавшемся применения летрозола, частота наступления беременности была еще ниже – 9,1%. В то же время, по нашим собственным наблюдениям, применение анастрозола у пациенток с СПКЯ привело к наступлению беременности у 44% из них. Подобная разноречивость полученных результатов свидетельствует как о существовании определенной неоднородности включаемых в исследования пациенток, так и о гетерогенности самого синдрома поликистозных яичников.

Выводы

Выбором первой линии при лечении женщин с избыточной массой тела с СПКЯ остается снижение веса с регулярными физическими нагрузками.

Терапия КЦ много лет считалась лечением первой линии для индукции овуляции у женщин с СПКЯ.

Кроме того, и КЦ, и терапию метформином сегодня можно считать методом выбора для индукции овуляции при СПКЯ. В ближайшем будущем предстоит провести большее число сфокусированных исследований, прежде чем назначение метформина можно будет считать терапией золотого стандарта с эндокринной точки зрения.

Гонадотропины можно рассматривать как терапию второй линии для индукции овуляции у ановуляторных пациенток со СПКЯ после лечения КЦ и метформином в виде монотерапии либо в комбинации, а также у тех женщин, которые не забеременели после 6 овуляторных циклов. Введение гонадотропинов дает высокий эффект, однако подобная тактика связана с высокозатратным мониторингом, высокой стоимостью препаратов и некоторыми серьезными осложнениями.

У КЦ-резистентных женщин с подозреваемой органической гинекологической патологией (эндометриоз, миомы) ЛОД может считаться рациональным выбором лечения. В остальных ситуациях его следует избегать, так как нет достоверных свидетельств о его превосходящей эффективности по сравнению с другими терапевтическими вариантами.

Кроме того, из всех еще экспериментальных медикаментозных схем лечения, вероятно, лишь ингибиторы ароматазы устойчиво формируют положительный прогноз при лечении ановуляции у пациенток с СПКЯ.

Список литературы находится в редакции