Первичная дисменорея – боль – НПВП

Важность изучения проблемы дисменореи обусловлена тем фактом, что 50% женщин детородного возраста страдают этим нарушением. У 15% из них имеет место боль такой интенсивности, что в значительной степени снижается качество жизни и сексуальная активность женщин [1]. Дисменорея, которая сопровождается циклической болью, напрямую связана с менструальным периодом и является исключительно частым заболеванием среди женщин репродуктивного возраста во всем мире.

Так, в США примерно 5 миллионов молодых женщин страдают данным нарушением, большинство из них испытывают интенсивную боль, а 10% не в состоянии работать в течение некоторого времени ежемесячно [2].

К вопросу о терминологии

Используются различные названия этого состояния. Часто представлен термин «альгодисменорея», подразумевающий болезненность (algos-) месячных кровотечений, не имеющую органической причины. В Международной классификации болезней (МКБ) болезненные менструации закодированы термином «дисменорея», что дословно может быть переведено, как нарушенное (dys-) месячное (menos-) кровотечение (rhoe-). С современных нейрофизиологических позиций термин «дисменорея» более правомочен, так как им можно обозначить весь широкий спектр нейровегетативных, обменно-эндокринных и психоэмоциональных отклонений процесса менструации.

Еще древние греки определяли дисменорею как «болезненное менструальное истечение» [3]. В 1865 году был использован первый хирургический подход к лечению этого расстройства, состоящий в билатеральной оофоректомии. При исследовании взаимосвязи дисменореи и овуляции в 1938 году было отмечено подавление овуляции эстрогеном. Психогенная теория возникновения синдрома, выдвинутая в 1940 году многими исследователями, и сегодня признается частью этиологии дисменореи. До исследования простагландинов и их роли в патогенезе дисменореи наиболее популярными были следующие виды терапии: пероральные контрацептивы, седативная терапия, наркотические аналгетики, использование гормонов для подавления овуляции и постельный режим. Зависимость между простагландинами и первичной дисменореей, вероятно, лучшее объяснение, которое может предложить современная медицинская наука. Последние исследования рассматривают аргинин-вазопрессин в качестве другого возможного интегрального фактора в этиологии первичной дисменореи (ПД). Аргинин-вазопрессин повышается у женщин с дисменореей, но как он задействован в событиях, связанных с болезненными сокращениями матки, неизвестно. Оральные контрацептивы эффективны во всех группах женщин с дисменореей (эффективность 80-98%). Они показаны у молодых сексуально активных женщин, нуждающихся в контрацепции, особенно при вторичной дисменорее и синдроме предменструального напряжения. НПВП должны рассматриваться в качестве основного лечебного мероприятия при дисменорее. Эта группа препаратов рекомендована к использованию у всех женщин с первичной дисменореей, которые не хотят использовать пероральные контрацептивы и у которых в анамнезе нет указаний на пептическую язву, диспепсию, печеночное и почечное заболевание, нет аллергии на аспирин, бронхиальной астмы или геморрагического диатеза. В то же время кратковременное использование НПВП возможно даже при наличии некоторых противопоказаний. Рекомендации по профилактическому использованию антипростагландиновых препаратов являются неопределенными.

Патогенез

Первичная дисменорея (ПД) – состояние, при котором болевые ощущения во время менструального цикла не связаны со структурными аномалиями. Многочисленные исследования показали роль нарушения сократительной способности матки, внутриматочного давления, маточного кровотока и появления алгогенных субстанций в возникновении первичной дисменореи. Болезненные сокращения матки у женщин с дисменореей связаны с интенсивной активностью сократительного миометрия, что приводит к повышенной продукции простагландинов в условиях гипоксии. Механическое давление или химические последствия гипоксии могут активировать маточные афферентные волокна, которые проводят в последующем информацию в ЦНС таким образом, что это может провоцировать боль [4, 5, 6]. Кроме гипоксии, повышенной сократительной активности матки и повышения внутриматочного давления, существует ряд других факторов, которые могут оказать существенное влияние на процесс возникновения боли. Таким фактором может быть прямая активация маточных афферентных волокон различными химическими субстанциями (простагландины и лейкотриены, фактор, активирующий тромбоциты, вазопрессин), которые влияют на метаболизм эйкозаноидов [7].

Среди теорий, которые объясняют развитие ПД, ведущее место принадлежит простагландиновой, согласно которой возникновение ПД связывают с высоким уровнем простагландинов F2α и E2 и/или увеличением соотношения ПГF2α/ПГE2 в менструальном эндометрии. Во время лютеиновой фазы менструального цикла миометрий выделяет простагландины, являющиеся мощными стимуляторами сократительной функции миометрия [8]. Для возникновения болевого ощущения необходимо раздражение нервных окончаний биологически активными веществами (БАВ), главным образом из группы кининов, простагландинов и ионами Са²⁺ и К⁺, в норме находящихся внутри клетки [9]. Во время менструации нарушается проницаемость клеток и БАВ выходят во внеклеточное пространство [10]. Отторжение ткани ведет к повышению их уровня в крови, что повышает сократительную способность матки, способствует спазму сосудов и локальной ишемии. Нарушение гемодинамики в области малого таза в виде гипертензии, спазма сосудов и/или длительной вазодилатации и венозного застоя способствуют гипоксии клеток. Накопление аллогенных веществ ведет к раздражению нервных окончаний и возникновению боли [11]. Усилению боли способствуют накопление в тканях ионов калия и высвобождение свободного кальция [12]. Активность маточной мускулатуры характеризуется высоким активным и остаточным давлением и зависит во многом от концентрации свободного кальция в цитоплазме. Дисфункция маточной мускулатуры объясняется изменением содержания свободного активного кальция. Повышение его уровня стимулируется образованием простагландина F2α, причем данный процесс гормонозависим. Под влиянием повышенной концентрации простагландинов и ионов кальция и калия в тканях матки может возникать ишемия других органов и тканей, что приводит к экстрагенитальным нарушениям в виде головной боли, рвоты, диареи, кардиалгий и тахикардии. Применение НПВП приводит к уменьшению интенсивности боли у 80% женщин с дисменореей [13, 14].

Клинические черты

Симптоматика начинает проявляться за несколько часов или дней до начала месячных, усиливается с их началом и продолжается на протяжении всего периода. Боль наиболее часто локализуется в нижней части живота, однако может распространяться на нижнюю часть спины и верхнюю часть бедер. Как и для любой висцеральной боли, очень типично появление вегетативных и эмоциональных реакций, которые предшествуют или сопровождают боль, таких как тошнота, рвота, изменение частоты сердечного ритма, диарея и тревога.

В некоторых исследованиях у подростков выделяют разные типы дисменореи в зависимости от состояния вегетативной нервной системы. При преобладании симпатического звена ВНС возникает «адренергический» тип реагирования, который связывается с нарушением секреции или накоплением норадреналина. В этом случае имеются жалобы на интенсивную головную боль по типу мигрени, тошноту, гипертермию с ознобом или внутренней дрожью, чувство жара, потливость, появление красных пятен на шее в виде «сосудистого ожерелья», болей в сердце, сердцебиение, нарушения работы кишечника, учащение мочеиспускания. Отмечаются бледность кожных покровов, акроцианоз, расширение зрачков. Могут иметь место симпато-адреналовые кризы. Нередки нарушения сна. Изменение настроения характеризуется внутренней напряженностью, тревогой, неуверенностью, навязчивыми страхами, пессимизмом (вплоть до развития депрессии). Преобладание парасимпатического типа реагирования нейрофизиологи связывают с повышенным уровнем серотонина в спинномозговой жидкости и периферической крови. У таких пациенток болевой синдром часто сопровождается рвотой и повышенным слюноотделением, урежением сердечных сокращений, зябкостью и бледностью кожных покровов, приступами удушья, возможны судороги, обмороки. Больные жалуются на заметную прибавку в весе, отеки лица и конечностей, появление зуда и аллергических реакций, вздутие живота и поносы. Отмечаются снижение температуры тела и артериального давления, снижение работоспособности, сонливость, сужение зрачков, появление пассивно оборонительных поведенческих реакций.

Некоторые пациентки с дисменореей имеют и mittelschmerz (боль в середине цикла). Боль при первичной дисменорее обычно сопровождается гиперчувствительностью тканей и в соматических отраженных областях. Этот феномен используется для определения состояния гипералгезии (снижения болевых порогов), которое имеет место у пациенток с дисменореей. Так, М. Giamberardino с соавт. показали в 1997 году, что при 28-дневном менструальном цикле (менструальные дни – 1-6, периовуляторные дни – 12-16, лютеальные дни – 17-22, предменструальные дни – 25-28) наиболее достоверные результаты получены при определении мышечных болевых порогов [15]. По фазам цикла пороги имели наиболее низкие значения в перименструальной фазе, а наиболее высокие – в лютеальную фазу независимо от места тестирования. Важно, что у женщин с дисменореей имели место более низкие болевые пороги не только в перименструальном периоде, но и в других фазах – периовуляторной и лютеальной. Мышечные болевые пороги были значительно ниже в области живота, чем в конечностях, особенно у женщин, страдающих дисменореей. Существовала также прямая линейная корреляция между снижением болевых порогов и интенсивностью менструальной боли как у пациенток с дисменореей, так и без нее. Обычно женщины во время менструации испытывают некоторые болевые ощущения, но они незначительны по интенсивности и не вызывают дискомфорта. В других исследованиях этой же группы авторов было отмечено, что если состояние дисменореи длится долго и интенсивность боли со временем нарастает, то в перименструальной фазе у таких женщин снижение болевых порогов более значительное, чем у тех, у которых дисменорея возникла недавно [16].

В работе P. Bajaj с соавт. (2001) показано, что у пациенток с дисменореей может присутствовать зона отраженной гипералгезии (живот, сакральная область). Это, по мнению автора, подтверждает гипотезу о том, что нормальная менструация сама по себе представляет латентное алгогенное состояние женской репродуктивной системы, которое может перейти в откровенно болевое состояние при дополнительном воздействии алгогенных субстанций из различных областей тела, иннервация которых частично перекрещивается с женской репродуктивной системой [17].

Определенный дисбаланс эстрадиола и прогестерона приводит к нарушению продукции простагландинов миометрием (слишком много PGF2α и слишком мало PGI₂), что приводит к нарушению и повышению сократимости матки и уменьшению эндометриального кровотока с развитием ишемии и боли. Повышенный синтез простагландинов приводит к воспалительному процессу и травматизации эндометрия (высокий уровень PGF2α) [18].

Предменструальный синдром достаточно хорошо описан [19]. Однако проблема эта намного сложнее, чем представляется на сегодняшний день. Предменструальные симптомы сопровождаются повышенным риском самоубийств и несчастных случаев, потерей рабочих мест, плохой академической успеваемостью и острыми психиатрическими проблемами. В исследованиях авторов показано, что 39% здоровых молодых женщин имеют беспокоящие их симптомы в предменструальном периоде: у 54% выделялись сгустки крови во время месячных, 70% имели циклически возникающие акнеподобные высыпания и только 17% испытывали менструальную боль. Симптоматика начинается за 2-12 дней до месячных: нервное напряжение, тревога, депрессия, нагрубание молочных желез и живота, отеки пальцев и голеней, головная боль, головокружение, внезапная гиперсомния, избыточные жажда и аппетит. У некоторых женщин проявляются симптомы вазомоторного ринита, астмы, уртикарных высыпаний, эпилепсии. Хотя все эти симптомы эволюционно исчезают с началом месячных, терапия до внедрения в практику лечения оральных контрацептивов исторически включала: ограничение воды и соли, прием диуретиков в разные сроки до месячных, использование диазепама или хлордиазепоксида. Предменструальный синдром может сохраняться и после менопаузы.

Диагностика

Диагностика первичной дисменореи возможна только после тщательного гинекологического осмотра и соответствующего инструментального исследования, которые позволяют исключить органическую патологию тазовой области и таким образом отдифференцировать первичную и вторичную дисменорею.

Лечение

Эффективность лечения первичной дисменореи напрямую зависит от нашего понимания механизмов, лежащих в ее основе. Первичная дисменорея эффективно устраняется ингибиторами синтеза простагландинов в 70-80% случаев и еще в 10% случаев пероральными контрацептивными препаратами [20]. Пероральные контрацептивы создают прогестиновый фон, при котором во время месячных продуцируются более низкие концентрации простагландинов. Антагонисты кальция подавляют выброс миометрием кальция, а бета-миметики активируют маточные бета-2 адренергические рецепторы и снижают сократимость матки [21, 22]. Хирургическое удаление гипогастрального нерва, т.е. проведение пресакральной неврэктомии устраняет афферентную иннервацию из матки и является эффективным методом лечения в 95% случаев у женщин при первичной дисменорее. В некоторых случаях у этих больных эффект плацебо существенный [23]. Центральные факторы (головной и спинной мозг) играют важную роль в патофизиологии боли при первичной дисменорее.

На основании патогенеза развития ПД можно предположить, что нестероидные противовоспалительные препараты могут быть эффективными при этом состоянии. Однако остается открытым вопрос, какие группы НПВП являются наиболее оптимальными с терапевтических и фармако-экономических позиций.

НПВП

НПВП вошли в лечебную практику достаточно давно. Так, уже в конце 70-х годов прошлого столетия использовались напроксен и индометацин [24]. В то время нестероиды применялись преимущественно у тех пациенток, которым были противопоказаны гормональные контрацептивы [25]. При использовании индометацина хороший результат был получен у 71% пациенток, в отличие от 40% при использовании аспирина и 21% – плацебо [26]. С медицинской точки зрения в то время дисменорею рассматривали как психосоматическое страдание, которое требовало в большей степени вмешательства психоаналитика, чем медикаментозной коррекции. Недавние исследования биохимии простагландинов и их роли в патофизиологии ПД точно установили причину данного страдания. Выяснилось, что в основе первичной дисменореи лежат биохимические нарушения в отличие от вторичной, при которой имеют место морфологические изменения [27]. При ПД повышенная продукция простагландинов может быть снижена до нормального уровня использованием НСПВП, которые блокируют циклооксигеназу, уровень которой повышен во время менструации. Многочисленные клинические исследования продемонстрировали эффективность этого класса препаратов, в частности фенаматов, производных индолуксусной и арилалкановой кислот, при вышеупомянутых видах дисменореи, обусловленных повышенным уровнем синтеза простагландинов. Основной эффект НПВП заключался в снижении уровня простагландинов. Данные клинических исследований показывают, что при их использовании возможно адекватно устранить боль у больных в 80% случаев. В отдельных исследованиях установлено, что у некоторых женщин повышается продукция не PGF2α, а эндометриального лейкотриена. По литературным данным, в США 50% женщин детородного возраста страдают ПД, что обусловливает потерю 600 миллионов рабочих часов и 2 миллиардов долларов ежегодно. Таким образом, эффективное, простое и безопасное лечение ПД не только улучшает качество жизни женщин, но и имеет положительный экономический эффект. Эффективная терапия ПД способствовала повышению мотивации женщин обращаться за медицинской помощью в таких случаях, более рациональному подходу врачей к лечению пациенток, изменила отношение к женщинам, страдающим ПД.

На основании обзора, который был проведен по поисковым системам Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group trials register (11 апреля 2003 г.), Cochrane Central Register of Controlled Trials (первый квартал 2003 г.), MEDLINE (1966 – апрель 2003 г.) и EMBASE (1980-2003 гг.), было установлено, что группа НПВП является эффективной в устранении боли при первичной дисменорее с учетом их побочных эффектов [28].

Было проведено исследование малых аналгетиков в лечении дисменореи [29]. Оказалось, что напроксен, ибупрофен, мефенаминовая кислота и аспирин являются эффективными при ПД, однако ибупрофен имеет наиболее выигрышное соотношение риск/польза. Парацетамол оказался менее эффективным. При сравнении эффективности ибупрофена (200 мг), напроксена/ напроксена натрия (200/220 мг), напроксена (400 мг), ацетаминофена (1000 мг) и плацебо было установлено преимущество напроксена [30]. Показана хорошая эффективность использования и переносимость кетопрофена в дозе 50 мг и его левовращающего изомера декскетопрофена трометамина в дозах от 12,5 до 25 мг [31]. Во многом эти данные повторяются в обзоре W.Y. Zhang и P.A. Li Wan, в котором подтверждается эффективность малых аналгетиков (напроксена, аспирина, ацетаминофена и мефенаминовой кислоты) при ПД. Ибупрофен и этими авторами рассматривается как препарат с лучшим показателем польза/риск. Ацетаминофен является менее эффективным [32].

В последнее время отмечается тенденция к более широкому применению селективных ингибиторов ЦОГ-2 в лечении первичной дисменореи. Эти препараты используются при лечении дисменореи в связи с меньшим гастроинтенстинальным риском. В обзорах представлены работы по использованию нимесулида в лечении первичной дисменореи [33]. Авторами была исследована эффективность использования 200 мг в день нимесулида в сравнении с плацебо у 33 женщин с ПД. Проводилась оценка внутриматочного давления, уровня простагландина F в менструальной жидкости и интенсивность боли. Нимесулид значительно снижал внутриматочное давление в период наибольшей болезненности, а уменьшение интенсивности боли было тесно связано со снижением сократительной активности матки. Уровень простагландина F2 снижался с 382 до 94 нг/мл (p<0,001). Терапию оценили как очень эффективную у 2 из 28 женщин при использовании нимесулида, а при использовании плацебо – только 9 из 27 (p<0,01). При этом не было отмечено никаких побочных эффектов или повышения кровоточивости.

Среди препаратов из группы селективных блокаторов ЦОГ-2 N.R. Mello с соавт. в недавней работе (2004) для лечения первичной дисменореи использовали мелоксикам [34]. В исследовании проведено сравнение использования 7,5 мг и 15 мг мелоксикама 1 раз в день в течение 3-5 дней на протяжении 3 менструальных циклов и мефенаминовой кислоты по 500 мг 3 раза в день. Показано, что мелоксикам не уступает по эффективности и имеет меньше побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

В исследованиях последних лет сравнивали эффективность специфических ингибиторов ЦОГ-2 для лечения ПД. Несмотря на то что НПВП заняли прочное место в лечении первичной дисменореи, не выявлено конкретных приоритетов среди этой группы препаратов при лечении данной патологии [35]. К сожалению, не всегда возможно применение фармакологических препаратов либо в связи с нежеланием женщины, либо при наличии противопоказаний к их использованию [36].

Таким образом, использование селективных нестероидных противовоспалительных препаратов, блокирующих ЦОГ-2, является при ПД не только симптоматическим, но и патогенетическим средством, которое приводит к значительному клиническому и экономическому эффекту.

Контрацептивы как стратегия лечения ПД

Как было сказано выше, при ПД в 10-15% случаев НПВП оказываются неэффективными. В таких ситуациях использование контрацептивных препаратов представляется оправданным [37]. Еще в 1937 году было показано, что при дисменорее подавляется овуляция, а синтетические гормоны в комбинированных пероральных контрацептивах могут быть использованы для лечения дисменореи. Гормоны подавляют овуляцию и снижают сократительную способность матки, воздействуя на ее эндометрий. Уменьшение количества менструальной жидкости сопровождается снижением уровня простагландинов, что в свою очередь снижает сократительную способность матки и уменьшает интенсивность схваткообразных болей. Пероральные комбинированные контрацептивы используются с 1960 года. Данные поиска рандомизированных контролируемых исследований в компьютерных базах данных показали, что комбинированные оральные контрацептивы со средним содержанием эстрогена (> 35 мкг) и первым-вторым поколением прогестогенов были более эффективны, чем плацебо при лечении ПД. Однако имели место некоторые несоответствия в исследованиях. По заключению авторов, проводивших анализ, невозможно сделать окончательного заключения об эффективности современных комбинированных пероральных контрацептивов для лечения ПД.

Среди других методов устранения боли при ПД можно отметить исследование трансдермального нитроглицерина, которое основано на том факте, что эндогенный NO способствует релаксации гладкой мускулатуры с последующей вазодилатацией желудочно-кишечного и мочеполового тракта. Трансдермальный нитроглицерин (донатор NO) был определен как эффективное средство в подавлении маточных сокращений во время преждевременных родов. У 90% пациенток было получено хорошее и отличное устранение боли [38].

Нефармакологические методы лечения ПД

Среди нефармакологических методов лечения ПД можно отметить акупрессуру, транскутанную электронейростимуляцию (ТЭНС), а также их сочетания [39]. В частности, отмечается, что высокочастотная ТЭНС имеет существенные преимущества при ПД. Показана эффективность применения этого неинвазивного метода терапии с помощью различных устройств [40, 41]. По мнению отдельных авторов, комбинация ТЭНС и НПВП, в частности ибупрофена, является высокоэффективной [42].

Нет данных, подтверждающих эффективность мануальной терапии в лечении первичной и вторичной дисменореи [43]. Исследование фито- и диетотерапии при дисменорее в одном рандомизированном контролируемом исследовании [44] показало эффективность витамина B₁ в дозировке 100 мг ежедневно, а также применения магнезии, правда, остается неопределенной точная доза и режим ее введения. В отношении других витаминов и пищевых компонентов не получено убедительных доказательств их эффективности. В отношении хирургических методов прерывания нервных путей таза нет убедительных данных их эффективности независимо от причины тазовых болей [45]. В то же время другие авторы показали, что лапароскопическая пресакральная неврэктомия была эффективна у 7% пациенток с ПД [46].

Есть данные о том, что микроволновая диатермия эффективна при лечении ПД [47].

Таким образом, основываясь на результатах изучения литературных данных, можно говорить о том, что с учетом важности циклооксигеназных механизмов патогенеза первичной дисменореи ключевая роль в устранении болевого синдрома при этом состоянии принадлежит нестероидным противовоспалительным препаратам. Выбор НПВП при первичной дисменорее должен осуществляться с учетом минимального влияния на гемостаз и максимальной блокады ЦОГ-2, что присуще современным селективным нестероидным препаратам, сравнительное изучение эффективности которых является важной задачей современной медицины.

Список литературы находится в редакции.

Таблица. НПВП, применяемые при дисменорее