АДАР – принципиально новая группа противопаркинсонических препаратов, обладающая способностью непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы, минуя неуклонно дегенерирующие нигростриарные нейроны.
Первый АДАР – апоморфин – стал использоваться с 50-х годов, а с середины 70-х в клиническую практику был введен бромокриптин. Однако эффективность этих препаратов оказалась существенно ниже, а частота побочных эффектов значительно выше, чем у леводопы, поэтому их главным образом использовали для усиления эффекта леводопы на поздней стадии заболевания и уменьшения выраженности моторных флуктуаций и дискинезий. В последующем были синтезированы лизурид, перголид, каберголин и др. Поскольку эти препараты относятся к эрголиновым производным, то основным их недостатком была высокая частота побочных эффектов (эритромелалгия, сосудистый спазм, обострение язвенной болезни желудка, плеврит, легочный или забрюшинный фиброз).
В последние годы появилось новое поколение эффективных препаратов – неэрголиновые АДАР, которые не являются производными спорыньи (прамипексол, ропинирол, пирибедил). АДАР имеют некоторые преимущества по сравнению с препаратами леводопы: непосредственно стимулируют ДА-рецепторы, минуя дегенерирующие стриарные нейроны. Для большинства АДАР нового поколения характерен длительный период полувыведения, обеспечивающий стабильную стимуляцию постсинаптических ДА-рецепто-ров. Стандартные формы леводопы имеют период полувыведения 60-90 мин, АДАР – значительно больше (от 6-12 до 36 ч), поэтому терапия агонистами дофаминовых рецепторов значительно снижает риск возникновения двигательных флуктуаций и дискинезий. Кроме того, АДАР не конкурируют с аминокислотами пищи за всасывание в желудочно-кишечном тракте и при проникновении через гематоэнцефалический барьер, они не подвергаются окислительному метаболизму, не образуют свободных радикалов и не стимулируют оксидантный стресс.
В последние годы появились новые экспериментальные данные, подтверждающие наличие нейропротекторных свойств АДАР, которые, вероятно, связаны с уменьшением синаптического кругооборота дофамина, наличием антиоксидантных свойств в результате взаимодействия с D₁-рецепторами, а также с синтезом белков с антиоксидантными свойствами и инактивации супероксидов, азотных окисных радикалов.
Известно, что длительная терапия препаратами леводопы приводит к снижению эффективности лечения и появлению моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, которые связывают с пульсирующей нефизиологической стимуляцией постсинаптических ДА-рецепторов, изменением функциональной активности ДА-рецепторов, прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции, утратой способности нейронов к синтезу дофамина, нарушением фармакокинетики леводопы, принимаемой больным. Предполагается, что процесс возникновения моторных флуктуаций обусловлен колебаниями уровня леводопы в плазме. В физиологических условиях стимуляция ДА-рецепторов носит «тонический» характер. При начальной терапии леводопой на ранних стадиях болезни Паркинсона (БП) дофаминергическая функция стриатума не зависит от колебаний уровня леводопы в плазме, так как сохранные нигростриарные нейроны «демпфируют» колебания уровня поступающей леводопы, в связи с чем происходит постоянное «тоническое» возбуждение ДА-рецепторов. В последующем по мере прогрессирования заболевания в результате дегенерации нигростриарных нейронов утрачивается их «буферная» функция – способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, образуемый из экзогенной леводопы. Таким образом, ДА-рецепторы подвергаются воздействию то низких, то высоких концентраций дофамина, стимуляция становится «пульсирующей», нефизиологической и повторяет колебания концентрации леводопы в крови. «Пульсирующая» стимуляция рецепторов вызывает постсинаптические изменения, приводит к нарушению регуляции генов и белков в нейронах и развитию моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий. Вероятность развития моторных флуктуации зависит прежде всего от длительности лечения леводопой.
АДАР вызывают более продолжительную стимуляцию ДА-рецепторов, что устраняет изменения постсинаптических рецепторов и предотвращает развитие моторных флуктуаций, дискинезий, в ряде случаев позволяют снизить суточную дозу леводопы.
Прамипексол – синтетическое производное бензотиазола (тетрагидробензотиазол) применяется для лечения БП с 1997 г. Особенностью его действия является стимуляция пресинаптических и постсинаптических D₂- и D₃-peцепторов. Противопаркинсонический эффект связан со стимуляцией D₂-рецепторов. По сравнению с другими АДАР (бромокриптином, перголидом, ропиниролом) прамипексол обладает наибольшей селективностью взаимодействия с D₂-, D₃-рецепторами.
Прамипексол быстро абсорбируется при пероральном приеме, его биодоступность составляет 90%. Препарат выводится в основном через почки, минимально взаимодействуя с энзимами печени, при этом он не взаимодействует с другими лекарственными препаратами. Период полувыведения прамипексола составляет 8-12 ч. Клинические исследования показали, что увеличение периода полувыведения у пожилых больных не вызывает нарастания степени риска возникновения разных побочных эффектов.
Клиническая эффективность прамипексола доказана в значительном количестве рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых и открытых исследований при терапии ранних и развернутых стадий БП. Эти многочисленные исследования показали, что лечение прамипексолом приводит к регрессу двигательных нарушений, увеличению повседневной активности на разных стадиях болезни. При прямом сравнении эффективности прамипексола и леводопы в качестве начальной терапии БП прамипексол значительно уменьшал риск развития двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий (в среднем на 30%). Продолжительные открытые исследования показали, что многие больные БП могут оставаться только на монотерапии прамипексолом в течение достаточно длительного срока (более 3 лет), его эффективность на ранних стадиях сопоставима с препаратами леводопы. Важно, что прамипексол уменьшает выраженность тремора у больных с труднокурабельной треморной формой болезни.
На развернутых стадиях БП у больных с моторными флуктуациями и дискинезиями добавление прамипексола к леводопе улучшает показатели повседневной активности (в среднем на 25%), степень выраженности двигательных расстройств – на 25%. Это сопровождается снижением продолжительности периодов «выключения», выраженности лекарственных дискинезий. Важно, что прамипексол не взаимодействует с D₁-рецепторами, стимуляция которых приводит в эксперименте к развитию лекарственных дискинезий.
Благодаря селективной стимуляции D₁-рецепторов в мезолимбической дофаминергической системе прамипексол положительно влияет на нейропсихологический статус и уменьшает степень выраженности депрессивного синдрома у больных БП. В международных двойных слепых контролируемых исследованиях выявлено наличие у прамипексола дозозависимого антидепрессивного эффекта как при лечении психиатрических больных с депрессией, так и при терапии пациентов с БП с аффективными расстройствами. При этом фармакотерапевтический эффект прамипексола был выше, чем антидепрессантов флуоксетина и сертралена.
Нейропротекторный эффект прамипексола подтвержден в экспериментальных исследованиях на животных и в культуре дофаминергических нейронов. В последние годы с помощью методов функциональной нейровизуализации (SPECT) с применением маркера мембранного переносчика дофамина выявлено, что количество транспортера дофамина с течением болезни при лечении больных прамипексолом снижается в меньшей степени, чем при терапии леводопой, что, возможно, отражает замедление темпа гибели нигростриарных нейронов при БП.
Начальная доза прамипексола составляет 0,125 мг/сут, затем ее постепенно (1 раз в нед) увеличивают до терапевтической – 3,0-4,5 мг/сут.
В Центре экстрапирамидных заболеваний МЗ и СР на кафедре неврологии ГОУ ДПО РМАПО проводилось исследование эффективности прамипексола при лечении ранних и поздних стадий БП.
Целью настоящего исследования явилось изучение фармако-терапевтической эффективности прамипексола (препарат Мирапекс) как адъювантной терапии при лечении ранних и поздних стадий БП.
Задачами исследования являлись изучение эффективности прамипексола для коррекции двигательных нарушений на ранних и развернутых стадиях болезни Паркинсона, а также моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий при длительной терапии препаратами леводопы, оценка влияния лечения прамипексолом на повседневную активность и качество жизни больных БП, на когнитивные и аффективные нарушения при данном заболевании.

Материалы исследования
Прамипексол назначали 30 больным БП, среди которых 15 больных были с ранней стадией (средняя степень тяжести по Хен-Яру составила 1,5±0,2 балла) и 15 пациентов с развернутой стадией заболевания (средняя степень тяжести – 2,7±0,4 балла). Возраст больных, принимавших прамипексол, составил 65,4±7,4 года. Длительность заболевания у больных с ранней стадией составляла 1,4± 0,4 года, с развернутой стадией – 7,06±3,08 года. Доза прамипексола увеличивалась постепенно методом титрования от 0,375 до 3,5 мг/сут в течение 4 мес. Средняя суточная доза прамипексола составила 3,14±0,7 мг.

Методы исследования
Клинико-неврологическое исследование проводилось с количественной оценкой двигательных нарушений по шкале Хен-Яра (Ноеhn, Yahr, 1967; Lindvall и соавт., 1987; Теtrud, Langston, 1987), унифицированной шкале оценки болезни Паркинсона (Fahn, Elton, 1987), шкале равновесия и двигательной активности Тinetti (1986), шкале повседневной активности (Shwab, England, 1967).
Качество жизни определяли с помощью опросника качества жизни при БП (PDQ-39, 1995).
Выраженность лекарственных дискинезий и моторных флуктуаций определяли с помощью шкалы оценки тяжести моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий (ВSF, Eichhorn и соавт., 1995), шкалы Обесо (Obeso и соавт., 1991).
Исследование когнитивных функций проводилось с помощью шкалы MMSE (Folstein и соавт., 1975), шкалы оценки уровня деменции Маттиса (1988), Векслеровской шкалы памяти (Wechsler Memory Scale – WMS; Панасюк, 1983), Векслеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult Intelligence Scale – WAIS; Панасюк, 1983), тестов на свободные и направленные ассоциации (А.Р. Лурия, 1969).
Исследование аффективных нарушений проводилось по шкале депрессии Гамильтона (Hamilton, 1987).
Оценка результатов проведенного лечения по шкале UPDRS (III часть) и шкале равновесия показала достоверное улучшение двигательной активности больных БП (на 24,8% у больных с ранней и на 27,7% – с поздней стадией). Наблюдалось значительное уменьшение основных симптомов БП (табл. 1).
Таким образом, на ранних и развернутых стадиях БП прамипексол значительно уменьшал выраженность тремора, ригидности и гипокинезии. Кроме того, отмечалось достоверное улучшение показателей двигательной активности по шкале M. Tinetti на разных стадиях БП (табл. 2).
Регресс двигательных нарушений сопровождался увеличением показателей повседневной активности (шкала Шваба-Ингланда, табл. 3).
Оценка полученных результатов показала достоверное улучшение качества жизни после лечения прамипексолом у пациентов с ранними и поздними стадиями БП на 27,5 и 19,2% соответственно (шкала PDQ-39).
Уменьшение мнестико-интеллектуальных расстройств после терапии прамипексолом у больных с разными стадиями БП происходило за счет улучшения концентрации внимания (шкала S. Mattis), регресса регуляторных нарушений, улучшения речевой активности в тестах на свободные и направленные ассоциации и показателей ассоциативной и зрительной памяти.
Анализ полученных результатов исследования показал, что терапия прамипексолом вызывала достоверное уменьшение выраженности депрессивного синдрома (шкала депрессии Гамильтона) в несколько большей степени на ранних стадиях развития болезни (рис. 1).
На фоне лечения прамипексолом больных с развернутой стадией БП изучалась возможность снижения суточной дозы леводопы для коррекции лекарственных дискинезий (табл. 4).
Таким образом, при приеме прамипексола удалось достоверно снизить суточную дозу леводопасодержащих препаратов на 12%, при этом эффект фармакотерапии не только не уменьшался, а даже возрастал на протяжении 4 месяцев лечения данным препаратом.
У больных с поздними стадиями развития БП при длительном применении леводопасодержащих средств наступают изменения клинической картины, основными проявлениями которых являются моторные флуктуации (колебания двигательной активности пациента в течение дня) и лекарственные дискинезии. В группе больных, принимающих прамипексол, отмечались дискинезии «выключения» (45,4%), дискинезии «включения» (36,4%) и двухфазные дискинезии (18,2%).
На фоне лечения прамипексолом наблюдалось значительное уменьшение выраженности всех видов лекарственных дискинезий (рис. 2). Так, по шкале Обесо выраженность лекарственных дискинезий у больных с развернутой стадией БП до лечения прамипексолом составляла 4,0±1,5 балла, после лечения – 2,7±1,3 балла (р<0,05; изменения – 32,5%).
Среди моторных флуктуаций у больных с развернутой стадией БП преобладал феномен «включения – выключения» (80%). Частота встречаемости феномена «истощения» составила 70%, феномена «застывания» – 60%.
Таким образом, на фоне лечения прамипексолом отмечалось достоверное уменьшение основных симптомов моторных флуктуаций (рис. 3).

Выводы
Лечение прамипексолом больных БП обеспечивает хороший контроль нарушений, при этом эффективность препарата не зависит от степени тяжести БП. Прамипексол преимущественно влияет на выраженность тремора, гипокинезии, ригидности, в меньшей степени – постуральной неустойчивости. Прамипексол корригирует лекарственные дискинезии и моторные флуктуации. Назначение прамипексола в комбинации с ДСС позволяет уменьшить суточную дозу леводопы без потери фармакотерапевтического эффекта. На фоне лечения прамипексолом у больных с ранними и поздними стадиями БП наблюдается уменьшение выраженности когнитивных и аффективных нарушений, улучшение качества жизни больных БП.

Литература
1. Нодель М.Р., Артемьев Д.В., Яхно Н.Н. Эффективность дофаминового агониста мирапекса при болезни Паркинсона // Неврол. журн. – 1999; 6 (4): 45-9.
2. Федорова Н.В, Шток В.Н. Стратегия и тактика лечения болезни Паркинсона // Консилиум. – 2001; 3(5): 237-42.
3. Corrigan M.H.,Denahan A.Q., Wright С.Е, Ragual R.J. Comparison ofpramipexole, fluoxetini, and placebo in patients with major depression // Depress Anxiety. – 2000; 11:58-65.
4. Goetz C.G. Dopaminergic agonists in the treatment of Parkinson's disease//Neurology. – 1990; 40 (Suppl.3): 50-4.
5. Hubble J.P., Koller W.C., Cutler N.R. et al. Pramipexole in patients with early Parkinson's disease // Clin Neuropharmacol. – 1995; 18 (4): 338-47.
6. Lieberman A., Ranhosky A., Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson's disease: results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study // Neurology. – 1997; 49(1): 162-8. 
7. Molho E.S., Factor S.A., Weiner W.J. et al. The use of pramipexole, a novel dopamine (DA) agonist, in advanced Parkinson's disease //J Neural Transm. – 1995; (Suppl) V. 45:225-30.
8. Olanoiv C.W. A rationale for dopamine agonists as primary therapy for Parkinson's disease // Can J Neurol Sci. – 1992; 19: 108-12.
9. Рarkinson Study Group. A randomized controlled trial comparing Pramipexole with Levodopa in early Parkinson's disease: design and methods of the CALM-PD study //J Clin Neuropharmakol. – 2000; 23 (1): 34-44.
10. Pinter M.M., Pogarell O., Oertel W.H. Ejficasy, safety and tolerance of non-ergoline dopamine agonist pramipexole in the treatment of advanced Parkinson's disease: a double-blind, placebo controlled, randomized, multi-centre study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 1999; 66 (4): 436-41.
11. Pogarell O., Gasser T., van HiltenJ.J. et al. Pramipexole in patients with Parkinson's disease and marked drug resistant tremor: a randomized double-blind, placebo controlled, multicentre study // J Neurol Neurosurg Psychiatry. – 2002; 72 (6): 713-20.
12. Reichmann H.,Brecht H.M.,Kraus P.H. et al. Pramipexole in Parkinson's disease. Results of a teraetment observation // Nervenarzt. – 2002; 73 (8):745-50.
13. Shannon K.M., Bennett J.P.Jr., Friedman J.H. Ejficasy of pramipexole, a novel dopamine agonist, as monotherapy in mild to moderate Parkinson's disease. The Pramipexole Study Group// Neurology. – 1997; 49 (3): 724-8.
14. The Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson's disease: a randomized controlled trial // JAMA. – 2000; 284 (15): 1931-8.
15. The Parkinson Study Group. Safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson's disease. A randomized dose-ranging study //JAMA. – 1997; 278(2): 125-30.
16. Wolters E.C., Tissingh G., Bergmans PLM et al. Dopamine agonists in Parkinson's disease // Neurology. – 1995; 45 (Suppl. 3): 28-34.
17. Zenzola A., Diroma C., Fraddosio A. et al. Efficacy and Tolerability of Dopamine Agonists in A Parkinsonian Population. Department of Neurological, University ofBari, Bari, Italy, 2000.
18. Ziegler M., Rondor P. Activity of piribedil in Parkinson's disease: a multi-center study // Presse Med. – 1999; 28:1414-8.

www.consilium-medicum.com.ua

Комментарии к статье