За последнее десятилетие отмечено увеличение распространенности у детей и подростков демиелинизирующих заболеваний нервной системы, в частности рассеянного склероза (РС). При этом следует признать, что в отличие от взрослых пациентов возможности терапии этого тяжелого инвалидизирующего заболевания у детей существенно ограничены, и прежде всего – в связи с наличием возрастных ограничений в инструкциях по медицинскому применению целого ряда высокоэффективных инновационных лекарственных препаратов, что обусловлено отсутствием достаточного массива данных клинических исследований по изучению их использования в педиатрической практике. Яркой иллюстрацией этого утверждения может служить группа препаратов для иммуномодулирующей терапии РС, которые уже несколько лет успешно применяются во взрослой неврологической практике, однако данные об их использовании у больных в возрасте до 18 лет немногочисленны и не систематизированы. Вместе с тем во многом именно благодаря появлению в распоряжении врачей этих современных лекарственных средств за последние 5-10 лет РС из тяжелого прогрессирующего заболевания, являющегося трагедией и для самого больного, и для его семьи, превратился в заболевание, течение которого теперь можно контролировать, максимально продлевая период социально активной независимой жизни пациента. О проблемах диагностики и современной фармакотерапии РС у детей и подростков, а также о правовых аспектах такого лечения подробно рассказала в своем докладе, прозвучавшем в рамках состоявшегося 19-22 февраля в г Москве XII конгресса педиатров России, доктор медицинских наук, руководитель психоневрологического отделения Института педиатрии Научного центра здоровья детей Российской академии медицинских наук Людмила Михайловна Кузенкова. 

– Рассеяный склероз – это хроническое прогрессирующее неврологическое заболевание, характеризующееся диссеминированными очагами воспаления, демиелинизацией белого вещества головного мозга и вторичной диффузной нейродегенерацией. Следует отметить, что женщины болеют рассеянным склерозом в 2 раза чаще, чем мужчины; средний возраст начала заболевания – 30 лет. 
В настоящее время в мире насчитывается порядка 2 млн людей, страдающих этим заболеванием. Так, на сегодня в США проживает около 350 тыс. больных, примерно такое же количество – в Европе. 
В России зарегистрировано 150 тыс. пациентов с РС. Это заболевание достоверно чаще развивается у лиц европеоидной расы, реже – у выходцев из других регионов мира (Азии и Африки). В среднем распространенность РС составляет 50 случаев на 100 тыс. населения. Наиболее высокие показатели заболеваемости РС отмечаются в странах Северной Европы, средней части Северной Америки и на юге Австралии. 

Рассеянный склероз характеризуется утратой работоспособности в достаточно молодом возрасте. Так, без лечения уже через 15 лет после начала заболевания у 80% больных наблюдалось ограничение функций, 50% не могут передвигаться без посторонней помощи, у 70% возникают трудности при самообслуживании. В 7-10% случаев заболевание дебютирует в детском и подростковом возрасте (до 16 лет). 

В 1994 г. на основании проведенных клинических наблюдений F. Hanefeld предложил разделить РС у пациентов в возрасте до 16 лет на две категории: детский (с дебютом заболевания в возрасте до 10 лет) и ювенильный (с дебютом заболевания в возрасте от 10 до 15 лет). Основные клинические проявления дебюта были общими для обеих возрастных групп и характеризовались преимущественно оптическими невритами, глазодвигательными расстройствами и нарушением походки. Однако отдаленный прогноз заболевания оказался более благоприятным в группе больных с детским РС, в то время как у пациентов с ювенильным РС отмечали более тяжелое течение с частыми обострениями и более быстрым формированием неврологического дефицита. РС у детей и подростков до сих пор остается особой и очень сложной проблемой для системы здравоохранения, и ведение таких пациентов требует от врача самых современных знаний об аспектах течения этого заболевания в данном возрастном периоде и особенностях его терапии. Так, детские неврологи зачастую знают недостаточно о специфике данного заболевания и все еще не имеют правовых оснований для проведения пациентам в возрасте до 18 лет высокоэффективной иммуномодулирующей терапии, позволяющей изменить течение рассеянного склероза. В свою очередь, неврологи, занимающиеся ведением взрослых больных, хуже ориентируются в спектре характерных для детского возраста патологических состояний, которые требуют проведения дифференциальной диагностики с РС, и в особенностях терапии этого заболевания у детей. 
Этиология РС до сих пор окончательно не установлена. Наиболее распространенной в настоящее время является мультифакториальная теория возникновения рассеянного склероза, объясняющая его сочетанием воздействующих на организм экзогенных факторов и генетической предрасположенности. Так, показана ассоциация РС с определенными генотипами, есть работы, которые указывают на возможную триггерную роль в развитии заболевания вирусов Эпштейна-Барр, некоторых типов герпесвирусов, вирусов кори и др.; активно обсуждается возможное влияние на риск рассеянного склероза наличия хронического тонзиллита. Вместе с тем показано отсутствие дальнейшего влияния на заболеваемость РС таких детских инфекций, как краснуха, эпидемический паротит, ветряная оспа, скарлатина (P. Bager et al., 2004). Определенное значение в развитии РС придается также таким факторам внешней среды, как неблагоприятные экологические условия, хронический стресс, избыточное потребление животных жиров и др. Считается, что совокупное влияние перечисленных факторов может провоцировать срыв толерантности иммунной системы с последующим запуском аутоиммунной реакции. Аутоиммунная атака приводит к демиелинизации нейронов и сначала к частичному нарушению, а затем к полному прекращению проведения нервных импульсов с постепенным развитием соответствующей неврологической симптоматики. Патоморфологически РС представлен множественными зонами деструкции миелина, а также аксональной дегенерацией. В недавно сформированных, «свежих» очагах превалируют воспалительные изменения, а «старые» очаги представлены в основном зонами нуклеоза и астроцитарной пролиферации.
Выделяют следующие основные типы течения РС:
· рецидивирующе-ремиттирующий (наиболее распространенный тип, при котором в анамнезе имеются достоверные данные об обострениях и ремиссиях без признаков хронического прогрессирования);
· первично-прогрессирующий;
· вторично-прогрессирующий;
· прогрессирующий с обострениями (наиболее редкий тип – около 6% всех случаев заболевания).
Симптоматика РС варьирует в зависимости от локализации очагов демиелинизации. Наиболее частые симптомы – это нарушения чувствительности (онемение, боль), двигательные нарушения (слабость в конечностях, спастичность, парезы), расстройства функций тазовых органов (императивные позывы, задержка и неудержание мочи), нарушения зрения (туман перед глазами, размытость), глазодвигательные нарушения, координационные нарушения (шаткость, атаксия), когнитивные расстройства, хроническая усталость. Развитие двустороннего неврита зрительного нерва является очень характерной особенностью РС в детском возрасте (50% случаев дебюта заболевания). Характерными клиническими симптомами дебюта РС у детей и подростков также могут быть нарушения черепно-мозговой иннервации, пирамидная симптоматика, расстройства координации движений и нарушения чувствительности. Согласно критериям McDonald (2005), диагноз РС устанавливается на основании анализа клинической симптоматики, данных магниторезонансной томографии (МРТ) и характерных изменений цереброспинальной жидкости. Указанные критерии основаны на рассмотрении пяти основных клинических ситуаций (табл.). 
Нейровизуализация патоморфологического субстрата заболевания посредством МРТ необходима для постановки диагноза на ранних стадиях РС, дифференциальной диагностики и мониторинга его течения. МРТ выявляет многоочаговость поражения у 70-90% больных с рассеянным склерозом. Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) позволяет оценить аксональные повреждения при РС по плотности нейронального/аксонального маркера (N-ацетил-аспартата). Усовершенствовать диагностику РС позволило также внедрение в клиническую практику методики контрастирования гадолинием. Типичными зонами локализации очагов РС, выявляемых на МРТ, являются перивентрикулярное белое вещество головного мозга, мозолистое тело, субкортикальные зоны, ствол мозга, ножки и гемисферы мозжечка. Реже очаги рассеянного склероза выявляют в подкорковых ядрах, зрительных нервах и спинном мозге. Для РС характерно одновременное наличие как контрастируемых очагов, так и очагов, не накапливающих контрастное вещество. Характерными особенностями МРТ-картины заболевания у детей являются высокая частота визуализации контрастируемых очагов как в дебюте, так и при повторных атаках РС, быстрое присоединение диффузных изменений белого вещества при отсутствии атрофических изменений, высокая частота выявления псевдотуморозных очагов, а также тенденция к слиянию очагов демиелинизации и нарастанию атрофических процессов в ткани мозга.
Иммунологические исследования позволяют выявить у больных с РС следующие характерные изменения:
· повышение содержания в крови и ликворе В-клеток и CD4+ Т-лимфоцитов;
· снижение содержания в ликворе CD8+ Т-лимфоцитов;
· повышение в ликворе содержания IgG (примерно в 3 раза);
· наличие олигоклональных цепей IgG в ликворе;
· наличие так называемых новых маркеров рассеянного склероза: CD25, CD122, CD95.
Более 30 лет в диагностике РС используется изучение вызванных потенциалов головного мозга; согласно современным представлениям у пациентов с РС предпочтительнее проводить комплексное исследование вызванных потенциалов (зрительных и слуховых). Данная методика дает возможность оценить тяжесть заболевания при рецидивирующем и ремиттирующем течении, а также подтвердить наличие локальной диссеминации. Поскольку наиболее частым вариантом дебюта РС в детском возрасте является развитие неврита зрительного нерва, для всех пациентов с вероятным и достоверным РС обязательным является офтальмологическое обследование. В пользу диагноза РС свидетельствуют следующие факты: 
– ремиттирующий характер заболевания с 2 и более ремиссиями;
– наличие 2 и более очагов повреждения центральной нервной системы с длительностью проявлений не менее 24 ч и с интервалом не менее 1 мес (так называемая диссеминация во времени и в пространстве);
– поражено не менее 2 систем (зрительная, глазодвигательная, мозжечковая, вестибулярная, пирамидная и др.);
– преимущественное поражение белого вещества мозга;
– длительность заболевания более 12 мес;
– лабильность/обратимость симптомов (особенно в начале заболевания);
– отсутствие в дебюте болезни признаков поражения периферической нервной системы;
– наличие клинической диссоциации между субъективным состоянием и объективными данными. 

Цель современной терапии РС – снизить активность заболевания, тем самым замедляя темпы прогрессирования патологического процесса и сохраняя качество жизни пациента. И хотя в настоящее время не существует радикальных методов излечения РС, но благодаря современным лекарственным средствам существует возможность модифицировать естественное течение этого тяжелого заболевания, и сейчас эта группа средств по праву носит название препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС). 

Первым иммуномодулирующим средством, одобренным для лечения рассеянного склероза, стал препарат бета-интерферона 1b – Бетаферон. FDA выдало разрешение на его маркетинг в 1993 г., в Европе это произошло в 1997 г. 

Бетаферон применяется при клинически изолированном демиелинизирующем эпизоде, рецидивирующе-ремитирующем течении и вторично-прогрессирующем течении РС и вводится подкожно через день в дозе 8 млн МЕ (250 мкг). 

Несколько позже был одобрен препарат бета-интерферона 1а, который применяется 3 раза в неделю при рецидивирующем и вторично-прогрессирующем РС. Как за рубежом, так в России при лечении рецидивирующего РС также используется препарат рекомбинантного человеческого бета-интерферона 1а, который вводится внутримышечно 1 раз в неделю. К группе ПИТРС относится и глатирамера ацетат, применяющийся при РС ремиттирующего типа. 
В настоящее время доказано, что препараты бета-интерферона обладают следующими противовоспалительными и иммуномодулирующими эффектами:
· подавление пролиферации В-клеток, экспрессии интерлейкина-2 и его рецепторов;
· блокирование провоспалительных эффектов гамма-интерферона и других Th1-цитокинов;
· снижение уровней экспрессии антиген-представляющих молекул HLA на клетках разного типа;
· снижение уровня экспрессии вспомогательных молекул, необходимых для презентации антигенов;
· снижение активности макрофагов, снижение уровня продукции ФНО-альфа;
· повышение продукции противовоспалительных Th2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10);
· повышение продукции супрессорного цитокина ТФР-β;
· снижение уровня экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках;
· блокада матриксной металлопротеиназы (стабилизация ГЭБ);
· противовирусная активность.
Крайне важной и сложной проблемой являются правовые аспекты применения препаратов бета-интерферона в педиатрической практике. Если раньше эти препараты можно было назначать только взрослым пациентам, то в настоящее время утвержденные инструкции по их медицинскому применению, хотя и указывают на недостаточность опыта применения у данной возрастной группы, все же допускают принципиальную возможность их применения у детей и подростков. Так, Бетаферон можно с осторожностью применять у пациентов в возрасте до 18 лет, препарат бета-интерферона 1а разрешен к применению с 16 лет. 

Анализируя международный опыт использования иммуномодулирующих средств в педиатрической практике, следует отметить, что в странах Европы препараты бета-интерферона в настоящее время официально одобрены к применению с возраста 12 лет. 

Следует отметить, что при принятии специалистами решения о необходимости назначения ребенку с РС препаратов бета-интерферона необходимо получить письменное информированное согласие родителей пациента. 

Практикующим неврологам важно помнить, что применение интерферона β-1в (Бетаферон) у пациентов с РС показано сразу же после первого эпизода демиелинизации с очагами на МРТ, поскольку именно такой подход обеспечивает наибольшую эффективность лечения. 

Длительная терапия бета-интерферонами обеспечивает выраженное снижение частоты обострений и отсутствие резкого роста инвалидизации среди пациентов с РС, поэтому она должна проводится настолько долго, насколько ее может переносить больной. Отменять препараты целесообразно только в случае развития непереносимых побочных эффектов или при сохранении на фоне лечения высокой частоты обострений. Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими в начале терапии препаратами бета-интерферона, являются развитие воспалительного процесса в месте инъекции, гриппоподобный синдром, миалгия и утомляемость. Однако примечательно, что у большинства пациентов все они достаточно быстро (на протяжении 1-1,5 мес) проходят или значительно уменьшаются, что дает возможность продолжать лечение. 

Накопленный нами собственный опыт длительного применения препарата бета-интерферона 1b у детей и подростков c РС подтверждает высокую эффективность этого препарата в педиатрической практике. Так, на фоне терапии Бетафероном значительно снижается частота обострений (в среднем с 1,5 до 0,18 обострений в год), уменьшается коэффициент прогрессирования (в среднем с 0,69 до начала лечения до 0,45) и показатель инвалидизации по шкале EDSS (Expanded Disability Status Scale) – c 2,52 до 2,11 балла. 

Помимо препаратов интерферона, в лечении больных с РС также применяется человеческий иммуноглобулин для внутривенного применения. Этот препарат используют для превентивной терапии ремиттирирующего РС; с целью снижения темпов прогрессирования РС в качестве альтернативы препаратам бета-интерферона, а также в составе комплексной терапии затяжных обострений. Вместе с тем эффективность человеческих внутривенных иммуноглобулинов уступает таковой у препаратов бета-интерферона, поэтому они могут рассматриваться только как средства второго ряда.
Клинический подход к лечению обострений РС у детей и подростков должен быть избирательным. При нетяжелых обострениях (EDSS<3), не связанных с образованием больших активных очагов на МРТ и не приводящих к выраженным проблемам в передвижении или утрате работоспособности, возможно ограничиться метаболической и сосудистой терапией (ангиопротекторы, антиагреганты, ноотропы, антиоксиданты) на фоне применения препаратов бета-интерферона. 
При тяжелых обострениях показана пульс-терапия глюкокортикоидами (по 1 г метилпреднизолона внутривенно капельно № 5 с последующим пероральным приемом преднизолона в небольших дозах или же без такового). При тяжелых и частых обострениях с невысокой эффективностью предшествующих курсов метилпреднизолона (ремиттирующе-прогрессирующее течение РС) показано назначение пульс-терапии дексаметазоном. Применение глюкокортикоидов целесообразно, когда обострение проявляется тяжелыми симптомами (поражение спинного мозга, ствола мозга): в данном случае такая терапия способствует быстрому купированию отека и воспаления, а также более полному регрессу симптомов. В комплексной терапии тяжелых обострений РС также используется плазмоферез (3-5 процедур, после каждой из которых назначается по 0,5-1 мг метилпреднизолона).
При хроническом прогрессировании РС выбор средств терапии по сути ограничивается препаратами бета-интерферона и глатирамера ацетатом (последний в настоящее время применяют только у взрослых). Следует подчеркнуть, что при неуклонном прогрессировании РС у детей нецелесообразно применение иммуносупрессантов (цитостатиков и циклоспорина А), поскольку их эффективность при данном заболевании весьма умеренна, а токсичность – очень высока.

Подготовила Елена Барсукова

Комментарии к статье