По сути вынесенная в название статьи французская фраза означает не что иное как терапию, подобранную не просто по основным правилам и стандартам, качественную и соответствующую большинству случаев течения острого коронарного синдрома (ОКС), а терапию, отражающую особенности конкретного клинического случая, с его индивидуальными факторами риска возникновения тромботических и геморрагических осложнений. Действительно ли это стало реальностью в Украине с появлением новых препаратов для антитромботической терапии ОКС, в частности фондапаринукса (Арикстры), или мы более склонны принять желаемое за действительное? Во-первых, изменились эпидемиологические характеристики ОКC без стойкой элевации сегмента ST (NSTE ОКС). Частота NSTE ОКС за последние 20 лет возросла и стала сопоставимой с инфарктом миокарда с патологическим зубцом Q (Q-ИМ), очевидно, за счет изменившегося характера лечения и профилактики. Заболеваемость (в среднем 3 на 1000 жителей) и смертность в Европе, к сожалению, продолжают четко возрастать по линии Запад-Восток. Неожиданными выглядят и данные кратко- и долгосрочных прогнозов смертности.

По данным регистров (около 100 тыс. больных), госпитальная смертность при Q-ИМ и NSTE ОКС составляет 7 и 5% соответственно в течение 1 месяца; в течение 6 месяцев она уже практически не различается – 12 и 13%, а в течение 4 лет возрастает в 2 раза при NSTE ОКС [1]. Почему это происходит? Больные стали старше, много сопутствующей патологии внутренних органов, особенно сахарного диабета (СД) и хронической болезни почек (ХБП) со значительным снижением их функции. Это приводит к одновременному и разнонаправленному возрастанию рисков ОКС: тромботического – при диабете, геморрагического – при ХБП или их сочетанию при наличии СД, осложненного нарушением функции почек. Все указанное настоятельно требует усовершенствования подходов в антитромботической и антикоагулянтной терапии. Пути улучшения ситуации видятся в точной индивидуальной оценке риска негативного исхода и индивидуализиции подбора антитромботической терапии на основе синтеза данных доказательной медицины и уточненного риска осложнений ОКС.
Успешная практическая реализация возможностей и повышение эффективности антитромботической терапии ОКС основаны на современной клеточнозависимой схеме гемостаза (рис.), сменившей предложенную в 1964 г. McFarlane, Davie, Ratnoff классическую модель гемокоагуляционного каскада, базирующуюся исключительно на плазменных факторах коагуляции, выделении внутреннего и внешнего путей активации и не придававшую должного значения роли тромбоцитов [3]. Основанная на взаимодействии клеток и факторов коагуляции современная модель Hoffman, Monroe 2001 г. [2] отражает более физиологический, интегративный и высокофункциональный взгляд как на сложные биохимические процессы на поверхности ряда клеток, так и на определенные, частично независимые параллельные каскады активации и дезактивации плазменных факторов коагуляции. Согласно данной модели, коагуляция начинается с процесса инициации на поверхности клеток, несущих тканевой фактор (ТФ) – моноцитах/макрофагах, активированных эндотелиальных клетках. В присутствии фактора VIIa в комплексе с ТФ последующая активация фактора IX и Xa (который затем активирует фактор V до Va) приводит к образованию начальных малых доз активного тромбина. В фазе усиления, или примирования, эти малые количества тромбина активируют тромбоциты, вызывая реакцию высвобождения из α-гранул, а также активируют факторы V, XI, VIII (отщепляя последний от фактора фон Виллебранда). Во время фазы распространения фактор IXa связывается с активированными тромбоцитами и вызывает дальнейшую активацию (дополнительным источником фактора IX является фактор XI). Комплексирование факторов IXa и Va ведет к «взрыву» тромбинообразования. Таким образом, процесс инициации гемостаза наряду с появлением увеличенных количеств тканевого фактора – ближайшего следствия атеротромботического процесса – контролируется также Ха фактором. Дальнейшим наиболее активным участником коагуляции является тромбин – IIa фактор. Взаимоотношением активности этих двух основных факторов и возможностями их нейтрализации и определяется в дальнейшем исход атеротромботического процесса, поэтому возможности их дезактивации – совместно либо избирательно – всегда являлись конечными лечебными целями антитромботической терапии ОКС, начиная с классического нефракционированного гепарина (НФГ) [4, 5]. 

Если перейти от схем гемостаза к клиническому течению заболевания и пациентам, то можно обоснованно предположить, что поскольку имеются клинические проявления ишемии, более или менее выраженные, то процесс инициации гемостаза несомненно уже в ходу, и малые количества тромбина, образовавшиеся благодаря наличию Ха фактора, активируют тромбоциты и приводят к дальнейшему системному распространению гемокоагуляционных нарушений. В большинстве случаев недопущение дальнейшего образования Ха фактора предотвращает дополнительное образование тромбина и каскадный гемокоагуляционный взрыв. Подавление больших количеств уже имеющегося IIa фактора – то ли вследствие чрезвычайной активности и быстроты развития системной коагуляции, то ли из-за немедленного подавления тромбина высвободившегося из тромбов, активно и быстро разрушенных тромболитиками или механически во время реваскуляризации, – также важная цель, но очень тесно сопряженная при реализации с высоким числом геморрагических осложнений и ограниченная пациентами с высоким тромботическим риском и проведением активных реваскуляризационных процедур. Примером могут служить возрастание числа кровотечений при применении НФГ с колебанием терапевтических концентраций в сторону повышения (TIMI 9A – 1000-1300 ЕД/ч, 9B – не более 1000Ед/ч и др.) и более яркий пример – при использовании прямых антитромбинов (исследование HERO-2 с бивалирудином) [6-8]. Препараты, блокирующие Ха фактор, более приближены к идеальному сочетанию безопасности и эффективности для подавляющего большинства случаев ОКС (у больных с низким и средним риском тромботических осложнений и средним и высоким риском геморрагических). Причем чем больше направлена эта анти-Ха активность препарата, тем лучше. Предполагается, что сегодня таким препаратом для лечения ОКС может считаться фондапаринукс – Арикстра.
Фондапаринукс селективно связывает антитромбин III и непрямо, но прицельно ингибирует фактор Ха свертывания. Ингибирование одной молекулы фактора Ха блокирует 50 молекул тромбина [3-5, 9]. Каковы преимущества этого механизма действия, исходя из современных представлений о механизмах гемостаза? Во-первых, благодаря Арикстре постоянно ингибируется фаза инициации гемостаза (рис.), что соответствует наиболее эффективному подходу к профилактике тромботических осложнений на фоне протромботического статуса у стабильных больных. Во-вторых, чрезвычайно малая потребность в антитромбине III для реализации действия фондапаринукса делает возможным его применение даже в условиях коагулопатии потребления и высокого геморрагического риска при использовании иных прямых антикоагулянтов. Малая молекулярная масса делает препарат неантигенным, пентасахарид не является активным гаптеном при соединении с протеинами, а значит, практически исключена и возможность иммунных реакций и иммунных цитопений, прежде всего тромбоцитопении [3-5]. В-третьих, среди больных с ОКС образование малого количества активного тромбина наблюдается, как правило, у всех пациентов с низким и у части – со средним уровнем риска тромботических осложнений, а также у больных со вторичной активацией фибринолиза, коагулопатией потребления и, соответственно, высоким риском геморрагических осложнений. Именно эти группы составляют большую часть больных с ОКС без стойкой элевации ST. 
Накопление большой массы результатов о влиянии характера осложнений на выживаемость пациентов с ОКС привело к закономерному выводу, что она определяется совокупной частотой не только тромботических, а и геморрагических осложнений, что впервые нашло последовательное отражение в последних международных рекомендациях по антитромботической терапии ОКС без стойкой элевации сегмента ST (2007) с предложением оценивать общий риск неблагоприятных исходов по шкале TIMI и учитывать факторы, повышающие риск геморрагических осложнений. Если рассмотреть TIMI, то можно видеть, что ряд факторов риска (ФР), а именно: прием АСК в последние 7 дней, больше 2 ангинозных приступов за последние сутки и положительный тропониновый тест или увеличение активности МВ КФК, отклонение сегмента ST ≥0,5 мм – относятся к факторам, увеличивающим риск тромботических осложнений. Наличие ишемической болезни сердца в анамнезе или стеноз коронарной артерии >50%, наличие 3 и более ФР ИБС: общий холестерин, семейный анамнез, артериальная гипертензия (АГ), СД, курение не носят определенной окраски, определяющей характер последующего эффекта антитромботической терапии. ФР геморрагических осложнений практически не представлены в TIMI, только возраст ≥65 лет и АГ, не отмеченная как самостоятельный ФР, а также СД (в смысле возможного наличия поражения почек и изменения длительности циркуляции антитромботика), что тоже точно не указано. Таким образом, несмотря на большую значимость применения подобной стратификации, она носит несколько однобокий характер. Если мы будем использовать шкалу GRACE (возраст, частота сердечных сокращений, АД систолическое, креатинин, класс по Killip при поступлении, наличие изменений ST, положительные кардиальные биомаркеры, остановка сердца), то картина кардинально также не изменится, хотя здесь факторы риска/пользы интенсивности антикоагуляции распределены более равномерно. Значительную помощь в решении данной проблемы оказывают приведенные в последних рекомендациях факторы, увеличивающие риск геморрагических осложнений, и их относительная значимость. Это возраст (+ каждые 10 лет) – 1,22, женский пол – 1,36, хроническая патология печени в анамнезе и клиренс креатинина от 60 мл/мин и ниже) – 1,53, кровотечения в анамнезе – 2,18, анемия, соотношение гемоглобина и гематокрита, применение в/в инотропов – 1,88, диуретиков – 1,91, снижение АД (на каждые 20 мм рт. ст. снижения) – 1,14 и использование активной гипокоагуляции, прежде всего тромболитиков [1]. Мы видим, что для всех этих категорий больных будет предпочтительнее терапия фондапаринуксом как препаратом с высокой безопасностью и достаточной эффективностью. Это заключение основано не только на теоретических преимуществах механизма действия препарата, но и на результатах крупных многоцентровых исследований PENTUA (1138 человек), OASIS-5 (20 078 человек), с участием клинически сопоставимых групп больных с ОКС без стойкой элевации ST: ангинальные приступы в последние 24 ч до поступления, депрессия ST, положительный тропониновый тест у половины пациентов (табл.) [10, 11].
При сопоставлении результатов сравнительной эффективности терапии обращает на себя внимание тот факт, что за несколько лет, разделяющих исследования, произошла разительная перемена в исходах эффективности лечения: в несколько раз реже стали встречаться тромботические осложнения, и, кроме того, они достоверно реже отмечались в группе фондапаринукса на 9-е сутки (30,0 и 40,2%) в исследовании PENTUA [10]. С чем это может быть связано? По-видимому, с несколькими обстоятельствами. Сроки антитромботической терапии в исследовании PENTUA колебались от 3 суток (в основном) до максимум 7 дней, а в OASIS-5 приближались к 8 суткам. Это закономерно, поскольку безопасность и режим дозирования фондапаринукса тогда еще не были детально известны. Кроме того, тиенопиридины использовались только в 19% случаев, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и статины – только у половины пациентов, что обусловило значительно меньшую агрессивность базисной медикаментозной терапии. Также имеет значение и тот факт, что популяция пациентов в OASIS-5 была старше (это более адекватно отражает реальную демографическую ситуацию в целом), а значит, имела большее число сопутствующих заболеваний и более высокий геморрагический риск. Несмотря на различие в популяциях, в обоих проектах фондапаринукс зарекомендовал себя как эффективный и безопасный антитромботический препарат. Было убедительно показано, что магистральный путь улучшения выживаемости этой группы пациентов с ОКС лежит в сохранении достаточной эффективности при значительном увеличении безопасности. Раннее (к 9-му дню) снижение на 47% (!) частоты кровотечений в группе Арикстры трансформировалость в достоверно меньшую (на 17%) смертность пациентов к 30-му дню. Сохранение значительной разницы (на 37%) – частоты кровотечений к 30-му дню свидетельствует о высокой безопасности длительной (8 суток) терапии Арикстрой даже у больных с большим (учитывая возраст) исходным геморрагическим риском и сохранению лучшей выживаемости больных в течение 6 месяцев.
Основной интерес представляют вопросы сравнительной эффективности и безопасности режимов антитромботической терапии (НФГ, эноксапарин, фондапаринукс, бивалирудин) у больных с ОКС со стойкой элевацией ST, особенно на фоне проведения системного тромболизиса различными группами препаратов, поскольку состояние гемостаза в этой ситуации определяется наличием и большого количества IIa фактора, в том числе выделившегося из разрушенного тромба, но этот вопрос требует отдельного обсуждения.
На основании вышеизложенных теоретических предпосылок воздействия на механизмы гемостаза, изменений популяции и исходов у больных с ОКС без стойкой элевации сегмента ST, увеличения агрессивности сопутствующей антитромбоцитарной терапии, учета риска геморрагических осложнений, безопасности длительного (не менее 8 суток) применения, следует констатировать, что фондапаринукс (Арикстра) является сегодня антикоагулянтным препаратом, обеспечивающим наилучший профиль эффективности/безопасности у подавляющего числа пациентов с ОКС без стойкой элевации сегмента ST, что зафиксировано и в последних рекомендациях ЕОК (класс 1А – показан большинству больных) и отмечено последними украинскими рекомендациями (2007) [12].

Литература
1. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome. The task force for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome European Society of Cardiology // Eur Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1598-1660.
2. Hoffman M., Monroe D.M. The action of high-dose factor VIIa (FVIIa) in a cell-based model of hemostasis // Sem Hem. – 2001. Suppl. 12. – P. 6-9.
3. Becker R., Spencer F. Fibrinolytic and antithrombotic therapy. Theory, practice and management. Second edition. – Oxford University Press. – 2006. – 410 P.
4. Ansell J. Factor Xa or thrombin: is factor Xa a better target? // J Thromb Hem. – 2007. – 5. – Suppl. 1. – P. 60-64.
5. Weitz J.I. Factor Xa or thrombin: is thrombin a better taret? // J Thromb Hem. – 2007. – 5. – Suppl. 1. – P. 65-67.
6. Antman E.M. Hirudin in acute myocardial infarction. Safety report from the thrombolysis and thrombin inhibition in myocardial infarction (TIMI 9A) trial // Circulation. – 1994. – Vol. 90. – P. 1624-1630.
7. Antman E.M. Hirudin in acute myocardial infarction. Safety report from the thrombolysis and thrombin inhibition in myocardial infarction (TIMI 9B) trial // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 911-921.
8. Thrombin – specific anticoagulation with bivalirudin versus heparin in patients receiving fibrinolytic therapy for acute myocardial infarction: the HERO-2 randomised trial // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1855-1863.
9. Opie L., Gersh B. Drugs for the heart. 6-th edition. – 2005. – Elsevier Saunders Inc. – P. 275-320.
10. Simoons M., Bobbink I., Boland J. et al. A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. The pentasaccharide in unstable angina (PENTUA) study // JACC. – 2004. – Vol. 43. – P. 2183-21903.
11. Jusuf S., Mehta S.R. et al. Efficacy and safety of fondaparinux compared with enoxaparin in 20 078 patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. The OASIS-5 investigators // New Engl J Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 1464-1476.
12. Ведення хворих з гострими коронарними синдромами: гострі коронарні синдроми без стійкої елевації сегмента ST: Рекомендації Асоціації кардіологів України // Український кардіологічний журнал. – Дод. 1. – 2007. – С. 12-23.

Материал публикуется при содействии компании «ГласкоСмитКляйн» в Украине.

Комментарии к статье