Медико-социальное значение острых форм ишемической болезни сердца (ИБС) общеизвестно. Важнейшим условием улучшения результатов оказанной медицинской и фармацевтической помощи этим больным является применение в повседневной клинической практике современных рекомендаций по диагностике и лечению острого коронарного синдрома (ОКС), составленных на основе данных фармакоэкономических исследований в соответствии с принципами доказательной медицины. Именно этим можно объяснить большой интерес специалистов к вопросам рационального лечения больных с острыми формами ИБС и выбору рациональных фармакотерапевтических и клинико-экономических методов. Открытия в области патогенеза атеросклероза, сделанные в последнее десятилетие, и расширение возможности помощи больным ИБС, обусловленные разработкой новых методов антитромботической и тромболитической терапии, легли в основу создания новой концепции лечения ОКС [1, 4, 8].

ОКС включает острый инфаркт миокарда (ОИМ) с элевацией сегмента ST или без таковой и нестабильную стенокардию. Другими словами, термин ОКС подразумевает период заболевания, при котором имеется высокий риск развития или наличие повреждений миокарда. Введение термина ОКС необходимо, так как эти больные требуют не только более тщательного наблюдения, но и быстрого определения тактики лечения.
Нозологическая классификация ОКС позволяет более адекватно осуществлять выбор терапевтических мероприятий, необходимых для успешного лечения тех или иных категорий пациентов [4].
К основным группам лекарственных средств, которые используются при лечении ОКС, относятся антиагреганты, антитромбоцитарные средства, антикоагулянты, тромболитики, ингибиторы АПФ/блокаторы рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы, статины, нитраты [2]. Антитромботические средства предназначены для предупреждения или ограничения тромбообразования, а также для разрушения образовавшегося тромба. В клинической фармакологии антитромботические средства делятся на следующие группы: антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты (прямые – стандартный гепарин и низкомолекулярные гепарины (НМГ); непрямые – антагонисты витамина К; прямые ингибиторы тромбина) и тромболитики.
Специалисты отмечают, что комбинированное использование антикоагулянтов, антитромбоцитарных факторов и инвазивных стратегий у пациентов с высоким риском ОКС снижает число коронарных событий, однако увеличивает количество кровотечений. Кровотечения увеличивают летальность среди больных, что влечет за собой значительные экономические расходы, связанные с дальнейшим проведением лечебно-диагностических мероприятий [7]. Поэтому фармакоэкономическая оценка использования антикоагулянтов в практической кардиологии имеет большую актуальность.
Для проведения маркетинговых исследований и практического применения ВОЗ рекомендует использовать классификационную систему АТС (Anatomical Therapeutic Chemical), которая представляет собой разделение лекарственных препаратов по группам в зависимости от их действия на определенный анатомический орган или систему, а также от их терапевтических, фармакологических и химических свойств. Данная классификация имеет несколько уровней, и каждому препарату присваивается код принадлежности к определенной группе АТС.
Согласно вышеуказанной классификации АТС антикоагулянты относятся к группе В – «Средства, влияющие на систему крови и гемопоэз»; В01 – «Антитромботические препараты»; В01 А – «Антикоагулянты». В соответствии с INN (International Non-patent Name) в классификации АТС они представлены: В01 АВ01 – гепарин, В01 АВ05 – надропарин, дальтепарин и эноксапарин, В01 Х05 – фондапаринукс натрия [3]. По механизму действия антикоагулянты делятся на антикоагулянты прямого действия (нефракционированный гепарин – НФГ, низкомолекулярные гепарины) и непрямые антикоагулянты (варфарин).
Согласно клинико-фармакологической классификации прямые антикоагулянты можно разделить на НФГ, НМГ, селективный ингибитор фактора Ха фондапаринукс натрия и прямые ингибиторы тромбина. Клинико-фармакологическая характеристика данных групп препаратов представлена в таблице 1 [7, 14].
Гепарин используется в клинической практике более 60 лет, и до конца 80-х годов этот препарат оставался основным антикоагулянтом прямого действия, несмотря на существенные недостатки: осложнения в виде больших кровотечений, индивидуальная вариабельность антикоагулянтного эффекта. Несмотря на то что гепарин применяется в клинической практике на протяжении десятилетий, схема проведения гепаринотерапии при ОИМ не является общепринятой, а результаты оценки ее эффективности противоречивы.
Имеются результаты исследований, показывающие, что введение гепарина приводит к снижению вероятности летального исхода на 20%, наряду с которыми результаты метаанализа 20 исследований свидетельствуют об отсутствии эффекта. Такое противоречие в результатах исследований связано в значительной степени с различным путем введения препарата: подкожным или внутривенным капельным. На сегодняшний день доказано, что только при в/в капельном введении препарата действительно наблюдается положительный эффект терапии. Использование подкожного введения (а именно этот метод введения препарата, к сожалению, является наиболее распространенным в Украине) не оказывает достоверного влияния на течение и прогноз заболевания, то есть рекомендации по лечению выполняются частично. Соответственно, не обеспечивая правильной схемы терапии, нельзя рассчитывать на ее эффективность [2].
На фармацевтическом рынке в конце 80-х годов XX века появились препараты НМГ, в значительной степени лишенные указанных недостатков, поэтому они нашли широкое применение и стали вытеснять гепарин из клинической практики и с фармацевтического рынка. Преимущества НМГ перед НФГ объясняются различиями их связывания с антитромбином ІІІ (АТIII) и с тромбином, а также НМГ реже вызывают кровотечения, чем стандартный гепарин. Относительно применения НМГ в лечении ОКС стоит отметить, что ни один из них не имеет зарегистрированных показаний к терапии пациентов со STEMI в Украине.
Препарат фондапаринукс натрия (Арикстра, GlaxoSmithKline, Великобритания) – селективный ингибитор Ха фактора – производится синтетическим путем и по химическому составу является пентасахаридом. Он полностью лишен прямого воздействия на тромбин, но ингибирование Ха фактора позволяет уменьшать выработку тромбина. Причем ингибирование синтеза тромбина прямо пропорционально зависит от дозы введенного препарата. Однако при достижении эффекта плато образование тромбина полностью не блокируется, что в последующем не приводит к чрезмерной гипокоагуляции. Более того, в отличие от гепаринов фондапаринукс натрия уменьшает выработку тромбина даже при наличии тромба, а также не оказывает влияния на агрегацию тромбоцитов и на время кровотечения. Селективная анти-Ха активность препарата при отсутствии анти-ІІ активности обусловливает значительно меньшую частоту кровотечений при выраженной антитромботической эффективности [9, 10].
Ограниченность ресурсов системы здравоохранения и возрастающая потребность населения в повышении качества оказанной медицинской и фармацевтической помощи требуют активного использования результатов фармакоэкономических исследований, в частности по параметрам затраты и эффективности. Анализ данных показателей проводился в системе метода анализа CEA (cost-effectiveness analysis) – стоимость/эффективность, который предполагает:
– сравнение целесообразных доз (разовых, суточных, курсовых) и стоимости лечения;
– определение показателей эффективности;
– оценку качества жизни больных.
Целью наших исследований была сравнительная фармакоэкономическая оценка схем фармакотерапии с использованием фондапаринукса натрия, которые проводились в два этапа: первый – сравнение с НМГ (эноксапарин натрия), второй – клинико-экономическая оценка по сравнению со стандартным гепарином по параметрам стоимость и эффективность в течение 30 дней лечения ОКС.

Фармакоэкономическая оценка использования фондапаринукса натрия в терапии пациентов с ОКС без элевации сегмента ST (NSTEMI)
На отечественном фармацевтическом рынке низкомолекулярные гепарины формируют высшую ценовую группу среди антитромботических препаратов. Поэтому появилась социально-экономическая актуальность в сравнении НМГ и фондапаринукса в стоимостном выражении. Исследования оптового рынка и данные экспертной оценки средней торговой наценки на указанные препараты в аптеках Харькова и Харьковской области позволили рассчитать их среднюю розничную цену.
Для удобства сравнения результатов исследования по препаратам фондапаринукс и эноксапарин натрия была определена средняя розничная стоимость формализированной единицы дозировки. Так, для фондапаринукса она составила 50,23 грн, а для эноксапарина натрия – 75,21 грн.
Для оценки эффективности применения указанных препаратов были проанализированы данные из международного двойного слепого рандомизированного плацебо контролируемого исследования – OASIS-5, в котором фондапаринукс натрия сравнивался с эноксапарином натрия у пациентов с нестабильной стенокардией или ИМ без элевации сегмента ST. В исследовании участвовали 20 078 пациентов из 576 центров 41 страны. Анализ параметров эффективности был проведен независимо от контролирующих органов комитета и Института исследования здоровья популяции, Университета McMaster и Hamilton Health Sciences, г. Гамильтон, Онтарио, Канада. Следует отметить, что протокол исследования был одобрен соответствующим этическим комитетом и регуляторными органами.
В исследовании фондапаринукс натрия вводился 2,5 мг/сут на протяжении в среднем 5 дней. Нужно также отметить, что особенностью применения фондапаринукса натрия являлся тот факт, что его дозирование не зависело от массы тела больного, кратность введения препарата – один раз в сутки. Расчетное количество фондапаринукса натрия – 5 шприцев, что в денежном выражении составляет 261,95 грн. В свою очередь, дозирование эноксапарина натрия зависит от массы тела, и расчет осуществляется 1 мг/кг с кратностью введения препарата два раза в сутки. Количество эноксапарина натрия рассчитывалось на массу тела 80 кг. Стоимость применения эноксапарина натрия при лечении ОКС по расчетным данным составила 752,10 грн. Таким образом, без учета параметров эффективности применение эноксапарина натрия является более затратным. Следующим этапом исследований была оценка данных препаратов в параметрах затраты/эффективность.
В соответствии с данными OASIS-5, для того чтобы оценить эффективность рассматриваемых препаратов, необходимо проанализировать конечные точки к 30-му дню исследования (смерть пациента, инфаркт миокарда или рефрактерная ишемия). Безопасность используемых лекарственных средств зависит от возможности развития больших кровотечений, вследствие чего нарушается деятельность жизненно важных органов. Таким образом, показатель эффективности исследовался в двух направлениях: минимизации вероятности больших кровотечений и развития конечных точек к 30-му дню исследования (смерть, инфаркт миокарда, рефрактерная ишемия миокарда). Результаты показателей эффективности и безопасности при использовании фондапаринукса натрия и эноксапарина натрия представлены в таблице 2.
Рассмотрим фармакоэкономическую оценку применения двух препаратов по методу затраты/эффективность, где содержание показателя эффективности будут формировать данные по вероятности развития больших кровотечений. Данному показателю был отдан приоритет, так как вследствие развития таких кровотечений значительно возрастает вероятность развития конечных точек, которые кардинально влияют на ход проведения клинико-диагностических мероприятий.
Фондапаринукс натрия в значительной степени уменьшал число больших кровотечений и улучшал показатели долгосрочной выживаемости и заболеваемости.
Статистика свидетельствует, что при ведении больных на эноксапарине частота возникновения больших кровотечений в течение месяца составляет 5,0%, а на фондапаринуксе – 3,1%.
Определение стоимости одной единицы эффективности для каждого из вариантов лечения проводилось с помощью коэффициента стоимость/эффективность (КСЭ) [6]. Этот коэффициент представляет собой частное деления стоимостного выражения применяемого препарата на показатель эффективности:
КСЭ = С/Э, где
С – стоимость схемы лечения;
Э – количественное выражение эффективности схемы лечения.
КСЭ на 1% безопасности на протяжении месяца по фондапаринуксу составляет 2,07 грн, а по эноксапарину – 7,92 грн. Таким образом, для получения 1% безопасности в случае использования эноксапарина потребуется вложить практически в 2 раза больше средств, чем при применении фондапаринукса.
Следующим этапом исследований было определение КСЭ в соответствии с частотой развития таких конечных точек, как смерть, инфаркт миокарда или рефрактерная ишемия. Частота возникновения только смерти составляет для фондапаринукса 2,9%, а для эноксапарина – 3,5%. Рассчитанный КСЭ по фондапаринуксу натрия составил 2,70 грн на 1% эффективности на протяжении месяца, а по эноксапарину – 7,79 грн.
По результатам проведенной фармакоэкономической оценки использования двух препаратов по параметрам затраты/эффективность можно сделать следующие выводы.
Фондапаринукс натрия является более эффективным и менее дорогостоящим средством лечения NSTEMI. Так, использование эноксапарина натрия требует привлечения в среднем в 3 раза больше денежных средств, чем при применении фондапаринукса натрия. Для получения 1% эффекта предупреждения развития больших кровотечений в лечении NSTEMI требуется затратить соответственно 7,79 и 2,70 грн. Если брать стоимость применения вышеуказанных препаратов и риск развития только такого исхода как смерть, в течение месяца установлено, что 1% эффективности для фондапаринукса натрия требует 2,70 грн на одного больного, а для эноксапарина натрия – 7,79 грн соответственно.

Фармакоэкономическая оценка использования фондапаринукса натрия в терапии пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST (STEMI)
OASIS-6 является одним из наиболее крупных международных исследований, в которое были включены пациенты со STEMI (12 092 рандомизированных пациента).
Дизайн исследования OASIS-6 был разработан таким образом, чтобы выяснить, насколько терапия фондапаринуксом натрия превосходит стандартную терапию в предупреждении повторных инфарктов миокарда или летальных исходов. Дизайн отражает основную терапевтическую тактику и стратегии реперфузии, используемые в клинической практике и, таким образом, охватывает весь спектр пациентов со STEMI. В отличие от многих других исследований, посвященных STEMI, пациенты, которые не подвергались реперфузии, также включались в исследование. Протокол был составлен с целью оценки частоты случаев смерти/повторных инфарктов миокарда к 30-му дню в качестве первичной конечной точки, что соответствовало другим исследованиям по лечению STEMI и требованиям регуляторных органов. Что касалось критериев исключения пациентов из исследования, они такие же, как и те, что предъявляются к пациентам в группе сравнения, включая пациентов с повышенным риском кровотечения.
Цель исследования: оценить эффективность фондапаринукса, ингибитора фактора Ха, при раннем начале терапии продолжительностью 8 дней по сравнению со стандартным лечением у пациентов со STEMI (плацебо у пациентов с противопоказаниями к использованию нефракционированного гепарина – 1-я группа; нефракционированный гепарин в течение 48 ч и дальнейшее использование плацебо – 2-я группа).
Дизайн: рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности 2,5 мг фондапаринукса натрия (однократная дневная доза) и контроля в течение 8 дней у 12 092 пациентов со STEMI в 447 лечебных учреждениях 47 стран (сентябрь 2003 г. – январь 2006 г.). Начиная с 3-го по 9-й день терапии пациенты получали либо фондапаринукс, либо плацебо в соответствии с группой рандомизации. Оценка результатов: частота летальных исходов либо повторных инфарктов в течение 30 дней (основная конечная точка), в течение 9 дней (дополнительная конечная точка), финальный результат по истечении 3-6 месяцев.
Результаты исследования: частота смертности или развития повторного инфаркта значительно снизилась с 677 случаев (11,2%) в контрольной группе из 6056 пациентов до 585 случаев (9,7%) среди 6036 пациентов, получавших фондапаринукс (ОР=0,86). Данное преимущество наблюдалось к 9-му дню терапии у 537 (8,9%) в группе плацебо vs 444 (7,4%) в группе фондапаринукса (ОР=0,83, р=0,003) и в конце исследования у 857 (14,8%) в группе плацебо vs 756 (13,4%) в группе фондапаринукса (ОР=0,88, р=0,008). Во время проведения исследования смертность значительно снизилась. При использовании гепарина не отмечалось различий эффективности последнего с эффективностью фондапаринукса. Однако пользы для пациентов, которым проводилось первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), не отмечалось. У остальных пациентов во 2-й группе использование фондапаринукса приводило к снижению частоты развития повторного инфаркта и смертности к 30-му дню (ОР=0,82, р=0,08) и к концу периода наблюдения (ОР=0,77, р=0,008). Значительное преимущество фондапаринукса было выявлено у пациентов при использовании тромболитической терапии (ОР=0,79; p=0,003) и у пациентов, не получавших реперфузионной терапии (ОР=0,80; p=0,03). Отмечена тенденция к снижению частоты острых кровотечений (79 в группе плацебо, 61 в группе фондапаринукса; р=0,13), значительное снижение частоты развития тампонады сердца (48 vs 28; p=0,02) к 9-му дню терапии.
Таким образом, у пациентов со STEMI, особенно без проведения ЧКВ, использование фондапаринукса значительно снижает смертность и частоту развития повторного инфаркта миокарда без увеличения при этом частоты кровотечения и инсультов.
Что касается такого важного фактора, как мониторинг терапии стандартным гепарином, рекомендован следующий комплекс методов:
• активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не реже 2 раз в сутки;
• уровень растворимых комплексов мономера фибрина в плазме;
• количество тромбоцитов в крови каждые 5-7 дней терапии НФГ;
• активность ATIII.
Основными двумя методами, доступными в Украине, являются АЧТВ и подсчет числа тромбоцитов.
В исследовании OASIS-6 как препарат сравнения был использован один из качественных стандартных гепаринов. Для определения средней розничной стоимости формализированной единицы дозировки гепарина использовались данные прайс-листов «Еженедельника «Аптека» и дайджеста журнала «Провизор», а также данные экспертной оценки средней торговой наценки в аптеках Харькова и Харьковской области по состоянию на январь 2007 г. В результате проведенного анализа средняя розничная стоимость формализированной единицы дозировки гепарина составила 8,06 грн, а для фондапаринукса этот показатель равен 50,23 грн.
Фондапаринукс натрия вводится по 2,5 мг/сут, продолжительность введения составляла в среднем 5 дней. Расчетное количество фондапаринукса натрия – 5 шприцев, что в стоимостном выражении составляет 261,95 грн. В свою очередь, дозирование гепарина зависит от массы тела, и расчет осуществляется 1 мг/кг. Для усреднения показателей количество гепарина рассчитывалось на массу тела 70 кг. Согласно схеме лечения OASIS-6 гепарин вводился в первый день в дозе 60 МЕ/кг в сутки, далее 12 МЕ/кг/ч, продолжительность введения во время исследования составляла в среднем 2 дня. Расчетное количество гепарина составило 9 ампул по 1 мл (1 мл/5000 МЕ). Стоимость применения гепарина при лечении ОКС по расчетным данным равна 72,54 грн. В свою очередь, введение стандартного гепарина требует мониторинга в виде комплекса лабораторных методов, в частности АЧТВ не реже 2 раз в сутки. Так как гепарин вводился 2 дня, то АЧТВ нужно определить 4 раза, что в стоимостном выражении составляет 200 грн. Стоимость лечения стандартным гепарином составила 272,54 грн.
Следующим этапом исследований была оценка данных препаратов в параметрах затраты/эффективность, а именно расчет коэффициента затраты/эффективность в соответствии с частотой развития таких исходов, как смерть или развитие повторного инфаркта. Частота возникновения смерти или развития повторного инфаркта миокарда составляет для фондапаринукса натрия 9,7%, а для гепарина – 11,2%. Рассчитанный КСЭ при использовании фондапаринукса составил 2,90 грн на 1% эффективности на протяжении месяца, а при использовании гепарина – 3,06 грн.
Таким образом, проведенная фармакоэкономическая оценка показала, что фондапаринукс натрия является более эффективным и менее затратным средством лечения STEMI. Так, использование гепарина обходится в 1,1 раза дороже, чем применение фондапаринукса натрия. Если учитывать затратность применения вышеуказанных препаратов и риск развития только такого исхода, как смерть или развитие повторного инфаркта, установлено, что прирост на 1% эффективности в течение месяца для фондапаринукса требует 2,9 грн на одного больного, а для гепарина – 3,06 грн.

Выводы
Таким образом, изложено современное видение применения в кардиологической практике антитромботических лекарственных средств. Приведены данные по сравнительной фармакоэкономической оценке препаратов: НФГ, фондапаринукса натрия и эноксапарина. В результате проведенных исследований установлено, что применение фондапаринукса натрия является менее затратным. Данные проведенной фармакоэкономической оценки позволяют более рационально подходить к использованию антикоагулянтов с клинико-экономической точки зрения.

Литература
1. Багрий А.Э. Все ли мы правильно делаем для лечения острого коронарного синдрома? // Здоров'я України. – 2007. – Тематичний номер, липень 2007 р. – С. 23-24.
2. В.И. Целуйко. Острый коронарный синдром: современные стандарты диагностики и лечения // Здоров'я України. – 2007. – Тематичний номер, липень 2007 р. – С. 31-34.
3. Компендиум 2005 – лекарственные препараты / Под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. – К.: Морион, 2005. – С. 1920.
4. Малая Л.Т., Хворостинка В.Н. Терапия. Заболевания сердечно-сосудистой системы. – Харьков: Фолио, 2005. – С. 1135.
5. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. – СПб.: ФормаТ, 2006. – 326 с.
6. Немченко А.С. Фармакоэкономическая оценка использования надропарина кальция в медицинской практике Украины // Хирургия Украины. – 2006. – № 2. – С. 106-110.
7. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей / Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., и др. – М.: Литература, 2005. – С. 972.
8. Ansani N.T. Heparin-Induced Thrombocytopenia and Thrombosis // A Review of Pharmacologic Therapy. Ann. Pharmacother. – 2001.- № 17. – Р. 189-97.
9. Herbert J.M., Petitou M., Lormeau J.C., et al. SR90107A/Org31540, a novel anti-factor Xa antithrombotic agent. Cardiovasc Drug Rev 1997; 15:1-26.
10. Lassen M.R., Bauer K.A., Eriksson B.I., et al. Fondaparinux versus enoxaparln for the prevention of venous thrornboernbolism in elective hip replacement surgery. A randomized double-blind comparison. Lancet 2002; 359:1715-20.
11. Lormeau J.C., Herault J.P. Comparative inhibition of extrinsic and intrinsic thrombin generation by standard heparin, a low molecular weight heparin, and a synthetic AT-III binding pentasaccharide. Thromb Haemost 1993; 69:152-6.
12. Lormeau J.C., Herault J.P. The effect of the synthetic pentasaccharide SR90107/Org31540 on thrombin generation ex vivo is uniquely due to ATIII-mediated neutralization of factor Xa. Thromb Haemost 1995; 74:1474-7.
13. Matziolis G., Perka C., Disch A., et al. Effects of fondaparinux compared with dalteparin, enoxaparin and unfractionated heparin on human osteoblasts. Calcif Tissue Int 2003; 73: 370-9.
14. Westz J.I. New Anticoagulant // Drugs. Chest – 2001:119: 95S-107S.
15. Writing Committee for the Galilei Investigators. Subcutaneous Adjusted-Dose Unfractioned Heparin vs fixed-dose Low-molecular weight heparin in the initial treatment of venous thromboembolism // Arch. Intern. Med. – 2004.- V. 164. – P. 1077-1084.

Статья печатается при поддержке компании GlaxoSmithKline.

Комментарии к статье