Артериальная гипертензия (АГ) остается одним из наиболее распространенных заболеваний в России, а смертность от ее осложнений продолжает неуклонно расти. Около 20% взрослого населения имеет диастолическое артериальное давление (АД) более 95 мм рт. ст., и почти каждый третий – более 90 мм рт. ст. Данные Фремингемского и других крупных эпидемиологических исследований убедительно показали, что риск развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности прямо пропорционален уровню АД.
К сожалению, как в нашей стране, так и за рубежом многие пациенты с АГ не знают о наличии у них болезни, а лечится лишь незначительная их часть. Еще меньше пациентов лечатся эффективно, то есть достигают целевых уровней АД (140/90 мм рт. ст.).

Причины такого положения многочисленны; помимо социально-экономических факторов, большую роль играет плохая информированность больных о возможных последствиях длительно существующего повышенного АД, их невнимательное отношение к своему здоровью. Часто бывает очень трудно убедить пациента, который субъективно считает себя практически здоровым, постоянно принимать лекарственные средства; кроме того, непродолжительность действия ряда антигипертензивных препаратов создает существенное неудобство для больного.
Поэтому поиск и создание новых высокоэффективных и безопасных антигипертензивных препаратов являются одной из важнейших задач.
Целью антигипертензивной терапии является эффективное снижение АД, позитивное влияние на состояние органов-мишеней, снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений и увеличение продолжительности жизни пациентов.
Лечение АГ, как правило, связано с длительным применением антигипертензивных препаратов. Несомненным преимуществом обладают препараты длительного действия, обеспечивающие более интенсивную защиту органов-мишеней и приверженность больного к лечению с минимизацией нежелательных проявлений.
Еще недавно в арсенале врачей для лечения АГ имелись лишь мочегонные препараты и β-блокаторы. В настоящее время согласно рекомендациям экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), помимо них, препаратами выбора для лечения АГ являются антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), агонисты имидазолиновых рецепторов и антагонисты рецепторов ангиотензина II (AII). Антагонисты рецепторов АII (АРА II) – это препараты нового поколения антигипертензивных лекарственных средств. Действие АРА II основано на торможении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на уровне ангиотензиновых рецепторов 1-го типа (AT₁-рецепторы).
РААС играет важную роль в регуляции АД и водно-электролитного баланса. Ангиотензин II – это вазоконстрикторный гормон, который, помимо основного действия, способствует задержке натрия и воды, а также увеличивает активность симпатоадреналовой системы и вызывает структурные изменения миокарда и гладкой мускулатуры сосудов. Существует связь между тканевой РААС и развитием атеросклероза, фиброза и гипертрофии мышечных клеток.
Антагонисты АII, как и ингибиторы АПФ (иАПФ), улучшают почечную функцию при диабетической нефропатии, уменьшают гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшают показатели центральной гемодинамики при хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Однако АРА II могут иметь и иной спектр действия по сравнению с иАПФ, поскольку высвобождение ренина контролируется по принципу обратной отрицательной связи AT₁-рецепторами клеток юкстагломерулярного аппарата: при стимуляции рецепторов ингибируется синтез ренина. Блокада этих рецепторов с помощью антагонистов АII препятствует ингибированию ренина, его концентрация увеличивается, и это приводит к генерации большого количества АII. Таким образом, при увеличенной продукции АII в условиях блокады AT₁-рецепторов, создаются предпосылки для стимуляции рецепторов AT₂. Это приводит к таким благоприятным эффектам, как вазодилатация и подавление пролиферации через повышенный синтез оксида азота (NO) и систему брадикинина. Подобные характеристики АРА II полезны для предупреждения развития атеросклеротического поражения сосудов и структурных изменений почечной и сердечной ткани.
Антагонисты АII имеют ряд преимуществ перед иАПФ, осуществляя прямую блокаду АII на уровне AT₁-рецепторов и не приводя к накоплению брадикинина. Антагонисты АII блокируют ангиотензин II независимо от способа его генерации – АПФ-зависимыми или АПФ-независимыми путями, – не препятствуя стимуляции AT₂-рецепторов. Благодаря указанным механизмам препараты этой группы предотвращают ремоделирование левого желудочка и прогрессирование хронической сердечной недостаточности, что уменьшает смертность от заболеваний, обусловивших ее развитие. Кроме того, известно, что при длительном применении иАПФ (как, впрочем, и иных антигипертензивных препаратов) возникает эффект «ускользания», выражающийся в снижении их действия на нейрогормоны (восстанавливается синтез альдостерона и ангиотензина), так как постепенно начинает активизироваться АПФ-независимый путь образования АII. Таким образом, если иАПФ осуществляют неселективную блокаду негативного действия АII, то блокаторы рецепторов АII осуществляют селективную (полную) блокаду действия АII на AT₁-рецепторы.
АРА II хорошо переносятся из-за незначительного числа побочных эффектов (практически не отличаясь от эффекта плацебо).
В настоящее время на разных этапах клинической оценки находятся несколько представителей блокаторов рецепторов АII типа AT₁. По химической принадлежности они относятся к 3 группам соединений: бифениловые производные тетразола (лосартан и его производные – ирбесартан, кандесартан); небифениловые тетразолы (эпросартан); негетероциклические соединения (валсартан).
Селективность по отношению к ангиотензиновым рецепторам, относящимся к типу AT₁, у валсартана (Диован^® Новартис, Швейцария) в 24 тыс. раз выше, чем к рецепторам АII типа AT₂.
Большинство физиологических эффектов АII опосредуются через стимуляцию рецепторов AT₁. Это относится к таким эффектам, как:
– вазоконстрикция и повышение АД;
– реабсорбция натрия в почечных канальцах и в кишечнике;
– высвобождение альдостерона;
– ремоделирование сосудистой стенки и миокарда (пролиферация и миграция клеток гладкой мускулатуры, гиперплазия интимы, гипертрофия и фиброз миокарда);
– активация симпатико-адреналовой системы (центральная на пресинаптическом уровне и периферическая в надпочечниках);
– повышение чувствительности барорецепторов;
– высвобождение аргинин-вазопрессина;
– задержка воды в организме;
– повышение гликогенолиза и глюконеогенеза;
– высвобождение ренина;
– вазоконстрикция приносящих и в еще большой степени выносящих артериол почечных клубочков, сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока.
Все эти эффекты АII так или иначе вовлечены в регуляцию АД в норме, а также в поддержание его на патологически высоком уровне при АГ. Избирательная блокада рецепторов AT₁ не только позволяет устранять патологически возросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупреждать патологическое ремоделирование сосудистой системы и миокарда – она способна обеспечивать регрессию гипертрофии и улучшать диастолическую функцию сердца, устраняя ригидность стенки миокарда у больных АГ.
Валсартан (Диован^®) – лекарственный препарат, молекула которого является активным веществом. Она полностью лишена стимулирующей ангиотензиновые рецепторы активности. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, пик концентрации в плазме достигается приблизительно через 2-4 ч после приема его внутрь. Эффективность валсартана существенно не изменяется при приеме его с пищей. В крови препарат на 94-97% связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами.
Фармакокинетика валсартана не изменяется при длительном регулярном применении. Лишь небольшая часть препарата в организме подвергается метаболизму. Экскретируется валсартан преимущественно в неизмененном виде. Более 70% его поступает с желчью в кишечник, с мочой выводится около 30%. Антигипертензивный эффект валсартана поддерживается в течение 24 ч после однократного приема, что позволяет назначать его лишь 1 раз в сутки. Существенно, что отмена препарата не вызывает развития «рикошетной» гипертензии; гипотония первой дозы также отсутствует.
Стабильность эффекта обусловлена прочностью связи валсартана с рецепторами AT₁, а также длительным периодом полувыведения (около 9 ч); при нарушении функции печени или почек средней степени тяжести коррекции его дозы не требуется.
Антигипертензивный эффект валсартана и других АРА II обусловлен снижением общего периферического сосудистого сопротивления вследствие устранения прессорного влияния АII, уменьшением реабсорбции натрия в почечных канальцах, ингибированием ренин-ангиотензиновой системы в центральной нервной системе и уменьшением активности медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Антигипертензивный эффект при длительном применении стабилен, так как он обусловлен также регрессией патологического ремоделирования сосудистой стенки.
Эффективность валсартана при АГ, его хорошая переносимость и безопасность при длительном применении полностью подтверждены. Установлено, что терапевтическая доза препарата при регулярном однократном приеме обеспечивает коррекцию систолического и диастолического АД более чем у 70% больных.
При необходимости усиления гипотензивного эффекта рекомендуют назначать валсартан в комбинации с гидрохлортиазидом или другим мочегонным препаратом, лишенным калийсберегающего эффекта. Эффективность такой комбинации была документирована в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании. При использовании валсартана в комбинации с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сут для коррекции АГ, рефрактерной к монотерапии валсартаном, удовлетворительного снижения АД удавалось добиться у 51% больных.
Плохой отдаленный прогноз при АГ связан с патологическими структурными и морфологическими изменениями миокарда и развитием интерстициального фиброза вследствие патологического ремоделирования левого желудочка.
В 1997 г. на Международном симпозиуме по АГ были представлены результаты оценки влияния валсартана в дозе 160 мг/сут на гипертрофию миокарда левого желудочка у ранее нелеченных больных АГ. За 8 мес лечения в двойном слепом исследовании были получены данные, свидетельствующие о достоверности регрессии гипертрофии с уменьшением индекса массы миокарда левого желудочка и толщины межжелудочковой перегородки.
Показано также, что валсартан является перспективным средством для лечения ХСН, независимо от ее генеза. Недавно были завершены масштабные международные исследования, посвященные влиянию валсартана на общую смертность и развитие осложнений у больных ХСН (Val-HeFT) и пациентов с острым инфарктом миокарда (VALIANT).
В исследовании Val-HeFT целью было выяснение влияния валсартана на смертность и качество жизни больных ХСН. Результаты исследования таковы: общая смертность (одна из первичных конечных точек) была сходной в группе валсартана и плацебо, однако другая конечная точка продемонстрировала достоверное преимущество в группе валсартана (снижение на 13,2% риска смерти). Частота госпитализаций по причине усиления симптомов ХСН снизилась в группе валсартана на 27,5%. Также отмечено благоприятное действие валсартана на ряд вторичных точек: достоверно улучшилось качество жизни, увеличилась фракция выброса и уменьшились размеры левого желудочка, а также выраженность симптомов ХСН (одышка, отеки, застойные хрипы в легких), повысилась толерантность к физической нагрузке, изменилось содержание нейрогормонов (снизилось содержание в крови норадреналина, предсердного натрийуретического пептида и альдостерона).
Валсартан не оказывает отрицательного влияния на уровень сахара в крови. Он не вызывает изменений фракционного состава холестерина сыворотки крови или содержания в ней триглицеридов. При длительном применении валсартана в качестве монотерапии АГ дополнительного лабораторного контроля за безопасностью лечения не требуется.
Очень хорошая переносимость валсартана документирована в клинических исследованиях у больных с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью, хронической почечной недостаточностью, односторонним стенозом почечных артерий, заболеваниями печени, глаукомой.
Частота отмены валсартана в связи с развитием нежелательных явлений составляла 2,3%, а плацебо – 2,0%. При этом частота проявления сухого кашля в группах, получавших валсартан или плацебо, была практически одинакова (0,8 и 0,7% соответственно). При применении иАПФ (особенно содержащих сульфгидрильную группу) сухой упорный кашель становится причиной их отмены в среднем в 10% случаев. Также следует отметить, что при использовании препарата в дозе 80 и 160 мг частота нежелательных явлений практически одинакова, что позволяет увеличивать дозу, если не удается достичь адекватного снижения АД.
Валсартан выводится преимущественно с желчью, поэтому при лечении больных с хроническим билиарным циррозом печени, обструкцией желчевыводящих путей следует соблюдать осторожность. При нетяжелых заболеваниях печени не билиарного происхождения возможно назначение валсартана.
Имеются сообщения об эффективности и безопасности применения валсартана при лечении АГ у пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (как молодых, так и пожилых). Валсартан не вступает в клинически значимые фармакокинетические взаимодействия с такими лекарственными средствами, как индометацин, циметидин, а также атенолол, амлодипин, фуросемид, варфарин, дигоксин, гидрохлортиазид.
Валсартан (Диован^®) практически не имеет противопоказаний и ограничений при лечении АГ. Постепенное развитие антигипертензивного эффекта уменьшает потенциальный риск резкого снижения АД при применении первой дозы. Валсартан можно использовать в разных возрастных группах старше 18 лет, в том числе и у лиц пожилого возраста.
Гипотензивный эффект валсартана поддерживается на протяжении 24 ч с остаточным эффектом на уровне не менее 70% от максимального гипотензивного эффекта, развивающегося через 6 ч после приема.
Таким образом, результаты многочисленных многоцентровых плацебо контролируемых исследований показали, что новый блокатор AT₁-рецепторов АII валсартан (Диован^®) обладает высокой антигипертензивной активностью и не уступает по фармакодинамическим свойствам другим лекарственным препаратам.

Литература
1. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. М.: 1998. –158 с.
2. Kannel W.B. Historic perspectives on the relative contributions of diastolic and systolic blood pressure elevation to cardiovascular risk profil. Am. Heart J. 1999; 138: S203-204.
3. Shusterman N.H. Safety and efficacy of eprosartan? A new angiotensin II receptor blocker. Am. Heart J. 1999; 138 (3), Part 2, S238-245.
4. Hedner T.J. Management of hypertension: the advent of a new angiotensin II receptor antagonist. J. Hypertension 1999; 17 (Suppl. 2):S22-25.
5. Brooks D P, Eliot H., Ruffolo R R. Pharmacology of eprosartan, an angiotensin II receptor antagonist: Exploring hypotheses from clinical data. Am Heart J. 1999; 138 (3), Part 2, S246-251.
6. Hornig B. Effects of AT-receptor blockade on endothelial dysfunction. 2nd Intern. Forum on angiotenzin II receptor antagonism. Monte-Carlo, 2001. Аbstr. 18-19.

Комментарии к статье