Бронхіальна астма (БА) – одна з найпоширеніших хронічних хвороб, що вражає людей усіх вікових груп [2, 5, 7, 18]. Згідно зі статистичними даними на сьогодні у світі налічується близько 300 млн хворих на БА, а за прогнозами до 2025 р. ця кількість зросте до 400 млн [7, 18]. БА є причиною кожної 250-ї смерті у світі та 1% втрати працездатності. В Європі за останні 20 років смертність від БА зросла майже у 3 рази, збільшилася й частота звертань за екстреною допомогою (наприклад, у США – в 1,2 раза: з 58,8 на 10 тис. населення в 1992 р. до 70,7 – у 1995 р.). При цьому 82% хворих у Європі та 75% у США скаржаться на недостатній контроль захворювання [13].

Неухильне зростання захворюваності, необхідності тривалого лікування, значні фінансові витрати держави та хворого визначають важливість проблеми БА не лише з медичного, а й з фармакоекономічного погляду, адже ця патологія є одним із найвитратніших станів, що помітно впливає на життєву активність та якість життя пацієнтів [4].
Згідно з результатами численних досліджень більшість пацієнтів все ще не контролюють хворобу та продовжують використовувати препарати швидкої дії [13]. GINA-2006 (Глобальне керівництво з діагностики та лікування БА) наголошує на необхідності попередження симптомів БА з метою протидії розвитку незворотних ускладнень її перебігу. Контроль над захворюванням має дуже важливе значення, оскільки кожне загострення БА – це зрив процесів адаптації у бік прогресування незворотних, а отже, малокурабельних патологічних змін.
Загострення БА – це епізоди прогресуючого утрудненого (зі скороченням дихання) кашлю, свистячого дихання, скутості грудної клітки або комбінація цих симптомів, що характеризуються зменшенням потоку повітря на видиху (кількісно визначається під час вимірювання об'єму форсованого видиху за 1 с (офв₁) та пікової об’ємної швидкості видиху (ПОШвид) [2, 5, 7].
Як випливає із даних, наведених у таблиці, починаючи із середньотяжкого ступеня загострення БА після швидкодіючих β₂-агоністів призначають холінолітики [2, 5, 7].
З давніх-давен відомі рекреаційні та медичні властивості атропіну, що міститься в різних рослинах. Атропін у вигляді листя і коріння Datura stramonium (дурман) було запроваджено в лікувальну практику західної медицини на початку ХІХ ст. медиками розквартированого в Індії британського військового корпусу, які використовували цю рослину для лікування респіраторних розладів [16]. Лише відкриття у 1920-х рр. адренергічних агоністів витіснило ці засоби з позицій препаратів першої лінії лікування БА і бронхообструктивного синдрому.
На початку 1970-х рр. інтерес до дослідження антихолінергічних речовин зріс унаслідок збільшення поширеності, захворюваності та смертності від БА й розуміння потреби розвитку альтернативи терапії β-агоністами [16].
На сьогодні природний антихолінергетик атропін використовують дуже рідко через велику кількість побічних ефектів, пов'язаних із системним впливом препарату.
Створення нових антихолінергічних речовин – водорозчинних четвертинних амонієвих сполук, що погано адсорбуються, а відтак, викликають незначні системні побічні ефекти, – відновило інтерес до антихолінергічних бронходилататорів. До того ж досягнуто успіхів у розумінні механізмів, що контролюють просвіт дихальних шляхів у здоровому та хворобливому станах.
Для підтвердження раціональності використання антихолінергічних препаратів у пацієнтів із гострою БА слід різнопланово розглянути механізми бронхоконстрикції та дилатації, опосередковані автономною нервовою системою.
Безумовно, холінергічні шляхи мають важливе значення в регуляції бронхомоторних відповідей, оскільки багато зовнішніх стимулів через активацію іритантних рецепторів і вільних закінчень С-волокон можуть викликати рефлекторне підвищення активності парасимпатичної нервової системи, що провокує бронхоконстрикцію, яка реалізується через блукаючий нерв [11].
Іннервація дихальних шляхів здійснюється парасимпатичним і симпатичним відділами нервової системи за участю норадренергічних і холінергічних медіаторів [9]. Більшість автономних нервів у дихальних шляхах людини – це розгалуження блукаючого нерва, еферентні прегангліонарні волокна якого сягають легень у ділянці коренів і йдуть уздовж бронхів у легені, забезпечуючи базальний тонус бронхіального дерева [9].
Еферентну іннервацію представлено постгангліонарними волокнами, які закінчуються як в епітелії, підслизових залозах та гладком'язових клітинах дихальних шляхів, так і в судинних структурах [16].
Аферентну (сенсорну) іннервацію парасимпатичної іннервації легень представлено іритантними рецепторами та вільними закінченнями С-волокон. Активація цих рецепторів може зумовлювати рефлекторне підвищення активності парасимпатичної нервової системи, що провокує бронхоконстрикцію, яка реалізується через блукаючий нерв [11]. Вивільнення ацетилхоліну в цих ділянках через стимуляцію мускаринових рецепторів призводить до скорочення гладких м'язів і підвищення секреції підслизовими залозами.
У дихальних шляхах людини мускаринові рецептори розміщені в гладенькій мускулатурі вздовж усього бронхіального дерева, а також у дихальному епітелії та підслизових залозах [9]. Виділяють, принаймні, п'ять фармакологічно різних підтипів мускаринових рецепторів, проте найбільш вивченими є М₁-, М₂- і М₃-рецептори [11]. М₁-рецептори локалізуються в парасимпатичних гангліях і беруть участь у нейротрансмісії, медійованої нікотиновими рецепторами (рис. 1). Вони сприяють передачі нервових імпульсів через пресинаптичні ганглії завдяки модуляції функціонування нікотинових рецепторів і відповідають за підтримку холінергічного тонусу. Блокування М₁-рецепторів зменшує холінергічний тонус, а відтак, редукує бронхоконстрикцію. М₁-рецептори локалізуються і в стінках альвеол, де їх функцію остаточно не вивчено, проте існують гіпотетичні теорії [14] щодо впливу на регуляцію процесів катаболізму фосфатидилхоліну.
Пресинаптичні М₂-рецептори розташовані на постгангліонарних закінченнях холінергічних нервів [11]. Вони інгібують вивільнення ацетилхоліну, діючи як ауторецептори (за типом негативного зворотного зв'язку в нейрональній трансмісії), їх блокада призводить до вагусної бронхоконстрикції. М₂-рецептори активуються вивільненням ацетилхоліну і сприяють перериванню вивільнення в синаптичну щілину останнього, тим самим обмежуючи ступінь бронхоконстрикції. Вважається, що при БА функція цих рецепторів порушується, що призводить до посилення холінергічних рефлексів. Втрату функції М₂-рецепторів відзначено за вірусних інфекцій [9]. Подібні зміни спостережено й після експозиції озону чи «атаки» антигенів. Наслідком порушення функції М₂-рецепторів є надмірна концентрація ацетилхоліну в нервових закінченнях, що сприяє посиленню бронхоконстрикції.
М₃-рецептори розміщуються на поверхні гладком'язових клітин дихальних шляхів [11]. Їх активація призводить до вивільнення іонів кальцію і зниження рівнів внутрішньоклітинного аденозин 3'-, 5'- циклічного монофосфату, в результаті чого відбувається скорочення гладких м'язів дихальних шляхів. М₃-рецептори локалізуються на підслизових залозах, де вони беруть участь у процесі регуляції секреції слизу. Стимуляція мускаринових рецепторів призводить до вазоконстрикції (шляхом активації М₃-рецепторів клітин ендотелію і виділення окису азоту) [9].
Наявність М₂- і М₃-рецепторів у гладкій мускулатурі повітропровідних шляхів і підслизових залозах доведено ауторадіографічним методом [9, 11]. М₁-рецептори визначаються в паренхімі легень, що було підтверджено генетичними дослідженнями, які виявили високий рівень експресії М₃-рецепторного гена впродовж усієї гладенької мускулатури дихальних шляхів із чіткою перевагою у периферійних відділах і підслизових залозах. Вірогідної експресії М₄- або М₅-рецепторів у легенях людини не зареєстровано.
Донедавна більшість дослідників вважали, що існує нерівномірний розподіл холінергічних рецепторів у бронхіальному дереві з переважним їх розташуванням у великих бронхах. Однак останні дослідження доводять, що ефекторні холінорецептори розташовані й у дистальних (дрібних) бронхах та підслизових залозах, а також в епітелії повітропровідних шляхів. Це так звані екстранейрональні холінорецептори, що не пов'язані з гілками парасимпатичної нервової системи (рис. 1).
Як виявилося, клітини епітелію повітропровідних шляхів у відповідь на дію прозапальних медіаторів виробляють ацетилхолін, який активує екстранейрональні холінорецептори, що зумовлює скорочення гладких м'язів периферійних дихальних шляхів (бронхоспазм) та збільшення секреції підслизових залоз (гілеркринія) (рис. 2) [12].
Отже, погляди на те, що холінолітики є ефективними лише за обструкції верхніх дихальних шляхів, є застарілими і підлягають перегляду. Успішний досвід застосування холінолітиків за такого типового захворювання нижніх дихальних шляхів, як хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), підтверджує цю думку.
Значення симпатичної іннервації у повітропровідних шляхах досі не з'ясовано. Показано, що електрична стимуляція симпатичних нервів не може усунути бронхоспазм, зумовлений стимуляцією блукаючого нерва.
Одним із імовірних шляхів адренергічної регуляції дихання є інтеграція імпульсів від рецепторів бронхіального дерева і каротидного синуса на рівні стовбура мозку з подальшою стимуляцією викиду катехоламінів (переважно адреналіну) мозковою речовиною наднирників [9-11].
Сучасна концепція [8, 11] розглядає БА як хронічне запальне захворювання дихальних шляхів, що регулюється еозинофілами, Т-лімфоцитами, опасистими клітинами, макрофагами та їх медіаторами.
Запалення дихальних шляхів відбиває комплексний процес, що починається з пошкодження епітелію бронхів, розладів мікроциркуляції та подальшої взаємодії ефекторних клітин та їх медіаторів. За умови антигенної стимуляції (рис. 2) первинних ефекторних клітин (епітелій дихальних шляхів, опасисті клітини, макрофаги) вивільняються медіатори як негайного (рання фаза алергічної реакції), так і сповільненого (пізня фаза алергічної реакції) типів [8].
За даними M. Wills-Kerp та співавт. (2003) і К.Ф. Чернушенко (2003), запалення при БА є результатом змін імунної системи, що проявляються депресією СD8-Т-лімфоцитів-супресорів, активацією ІЛ-2 (Т-хелперів-1), збільшенням рівня ІЛ-4 (проліферація активованих В-лімфоцитів), активацією ІЛ-13 та Т-лімфоцитів-хелперів, що стимулюють синтез IgE В-клітинами [14].
Рання фаза алергічної реакції є наслідком активації опасистих клітин та макрофагів, укритих специфічними IgЕ. Зв'язування кількох сусідніх молекул IgЕ, що покривають клітини, започатковує серію біохімічних реакцій, які призводять до виділення попередньо синтезованих та накопичених у гранулах і зернистостях клітин медіаторів запалення: гістаміну, гепарину, протеолітичних та гліколітичних ензимів, серотоніну, фактора активації тромбоцитів (ФАТ), хемотаксичного фактора анафілаксії еозинофілів і нейтрофілів [8]. Крім того, de novo утворюються такі медіатори, як простагландин D2, лейкотриєн С4, аденозин і вільні перекисні радикали [8]. Разом ці медіатори призводять до спазму гладких м'язів стінки дихальних шляхів.
Пізня фаза алергічної реакції починається з процесів активації вторинних ефекторних клітин (еозинофіли, нейтрофіли, моноцити) та викиду їх клітинних продуктів (лейкотриєни, простагландини, тромбоксан, інтерлейкіни, ТNF, білки теплового шоку), що різко збільшує і поширює запальну реакцію через підвищення судинної проникності (гістамін, лейкотриєни С4, D4, брадикінін), експресію молекул адгезії на ендотелії, трансмембранну міграцію та діапедез запальних клітин (рис. 3) [8].
Зазначені плейотропні впливи призводять до погіршення мікроциркуляції, активації процесів перекисного окислення ліпідів, гіпоксії, стимуляції проліферації фібробластів (рис. 4), синтезу ними проколагену/колагену, а отже, прогресування незворотного фіброзу, ремоделювання бронхів, атрофії слизових (рис. 5) [14].
Біологічні ефекти вивільнених медіаторів можуть реалізовуватися безпосередньо чи опосередковано за такими механізмами [8]:
· спазм периферійних відділів бронхіального дерева провокується дією медіаторів, що виділяються з опасистих клітин, розміщених у великій кількості в дистальних ділянках бронхіального дерева (гістамін, лейкотриєни, фактори позитивного хемотаксису еозинофілів та нейтрофілів); ці механізми превалюють у ранній фазі алергічної реакції;
· вивільнені медіатори стимулюють аферентні закінчення блукаючого нерва і призводять до генералізованого нейрогенного холінергічного звуження центральних бронхів і гіперсекреції слизу, що характеризує розвиток пізньої фази алергічної реакції.
Поєднанням та взаємопотенціюванням зазначених механізмів пояснюється гіперреактивність бронхів при БА. З огляду на це постає закономірне питання щодо можливості/доцільності/ймовірності впливу на низку епігенетичних механізмів становлення, перебігу й прогресування такого мультифакторного захворювання, як БА [6].
Доцільність та ефективність використання β₂-агоністів у лікуванні БА, безсумнівно, ґрунтуються на їх впливі на ранню фазу алергічної реакції, оскільки вони здатні блокувати вивільнення таких попередньо утворених медіаторів алергічного запалення, як гістамін, гепарин, серотонін, ФАТ, хемотаксичний фактор анафілаксії еозинофілів і нейтрофілів, а також зменшувати проникність капілярів бронхіального дерева та поліпшувати слизово-війчасте очищення [6]. Проте у фармакологічних дослідженнях було встановлено, що в разі тривалого застосування β₂-агоністів, особливо їх форм із пролонгованою дією, бронходилатаційний ефект поступово знижується [12], що спричинено як зменшенням чутливості β₂-рецепторів (тахіфілаксія), так і ефектами активації холінергічних механізмів у процесах бронхоспазму на етапах взаємодії вторинних ефекторних клітин на пізніх фазах алергічної реакції.
Стратегія застосування холінолітичної терапії полягає у розумінні ролі генералізованого нейрогенного холінергічного медіаторспровокованого бронхоспазму при загостренні БА та фундаментальній оцінці можливостей холінолітиків у терапії цього процесу, особливо корекції ефектів пізньої фази алергічної реакції.
Антихолінергічні засоби протидіють передачі нервових імпульсів та впливу ацетилхоліну на мускаринові рецептори. На сьогодні найпопулярнішим антихолінергічним препаратом є іпратропію бромід – неселективний мускариновий антагоніст [13]. Цей препарат володіє місцевою активністю, характеризується поганою ліпофільністю й адсорбцією із респіраторного і шлунково-кишкового трактів. Іпратропію бромід не впливає на секрецію слизу і циліарний кліренс. Важливою перевагою його використання за критичних станів у пацієнтів із БА є відсутність збільшення кількості серцевих скорочень, що спостерігається за умови застосування β₂-агоністів. Препарат майже не впливає на сечовиділення і внутрішньоочний тиск. Початок дії іпратропію броміду спостерігається через 3-30 хв зі збільшенням відповіді від 50% через 3 хв до 80% через 30 хв, досягаючи максимуму бронходилатуючого ефекту через 1-2 год; тривалість дії препарату становить близько 8 год [9].
Іпратропію бромід блокує пресинаптичні (М₂) і постсинаптичні (М₃) рецептори. З огляду на блокаду пресинаптичних М₂-рецепторів препарат може збільшувати кількість ацетилхоліну, що вивільняється за холінергічної нервової стимуляції, що послаблює ефект блокади постсинаптичних М₃-рецепторів у гладком'язових клітинах і підслизових залозах проксимальних дихальних шляхів [9].
Іпратропію бромід володіє бронходилатуючою дією, знижуючи тонус гладкої мускулатури дихальних шляхів та збільшуючи об'єм офв₁ [9]. Бронходилатація, зумовлена іпратропію бромідом, пояснюється конкурентним зв'язуванням із М-холінорецепторами гладких м'язів бронхів [13]. Препарат зменшує секрецію залоз, у тому числі бронхіальних, запобігає звуженню бронхів, що виникає унаслідок вдихання цигаркового диму, холодного повітря, дії різних бронхоконстрикторних речовин [9, 13].
Іпратропію бромід сприяє більш комфортному диханню і зменшенню задишки [9]. Позитивна динаміка симптомів може бути більш виразною, ніж офв₁, що особливо важливо для хворих із діагнозом ХОЗЛ ІІ-ІІІ ступенів тяжкості та середньотяжкою й тяжкою БА [9, 13]. У цієї категорії пацієнтів застосування холінолітика може поліпшити переносимість фізичних навантажень й оптимізувати мукоциліарний кліренс.
Холінолітики володіють деякими протизапальними властивостями. Їх пряма протизапальна дія зумовлена зниженням експресії М₃-рецепторів, що зумовлює зменшення утворення ацетилхоліну, хемотаксису нейтрофілів і продукції лейкотриєну B4 [9]. Холінолітики регулюють деякі клітинні функції, секрецію, активність миготливого епітелію, його проліферацію і диференціацію, міжклітинну взаємодію, продукцію цитокінів і медіаторів запалення [9]. В експерименті вони запобігають індукованій алергеном мутагенній відповіді гладкої мускулатури [13].
Протизапальна дія холінолітиків зумовлює [9]:
· зменшення запальних явищ у дихальних шляхах;
· поліпшення бронхіальної прохідності;
· значне зменшення можливості колонізації дихальних шляхів патогенними мікроорганізмами;
· зниження секреції слизу слизистими залозами і келихоподібними клітинами, що сприяє зменшенню проявів запалення.
При інгаляційному застосуванні холінолітики практично не здійснюють резорбтивного впливу [9]. Після інгаляції максимальна концентрація препарату в плазмі крові спостерігається через 1-3 год (виводиться нирками). Початок дії холінолітиків більш відстрочений, ніж у β₂-агоністів, пік дії спостерігається через 30-90 хв, ефект більш тривалий – 6-8 год. Тривале застосування холінолітика забезпечує стабільний бронхолітичний ефект, при цьому на відміну від β₂-агоністів не спостерігається розвитку тахіфілаксії або десенситизації рецепторів. Згідно з експериментальними даними в разі тривалого застосування іпратропію броміду щільність мускаринових рецепторів у бронхах і легенях може навіть збільшуватися.
Найтиповішими побічними ефектами іпратропію броміду є сухість у роті, головний біль, нудота, підвищення в'язкості харкотиння, іноді – тахікардія, серцебиття, послаблення моторики шлунково-кишкового тракту, закрепи, затримка сечі, кашель, парадоксальний розвиток бронхоспазму, алергічні реакції; за умови потрапляння в очі – мідріаз, підвищення внутрішньоочного тиску (у пацієнтів із закритокутовою глаукомою), біль в оці, зрідка можуть спостерігатися легкі зворотні порушення акомодації. У разі передозування спостерігається посилення антихолінергічних реакцій. Препарат із обережністю слід використовувати у пацієнтів із закритокутовою глаукомою, обструкцією сечовивідних шляхів унаслідок гіперплазії простати.
У дослідженнях Brophy та співавт. (1998) було показано, що застосування іпратропію броміду у хворих із загостренням БА як мінімум протягом 36 год дає змогу прискорити відновлення функціональних показників і зменшити час перебування в стаціонарі: тривалість госпіталізації хворих, які отримували цей холінолітик протягом 12; 36; 60 год, становила відповідно 5,4; 4,1 і 4,0 дні.
Холінолітики не є препаратами першого вибору в терапії загострення БА, оскільки за ефективністю і швидкістю дії поступаються β₂-агоністам [5]. Саме тому на сьогодні при терапії загострень БА, починаючи з загострень середнього ступеня тяжкості, рекомендується застосування комбінації холінолітиків короткої дії та β₂-агоністів. В Україні представлена комбінація іпратропію та фенотеролу (Беродуал^® Н, Boehringer-Ingelheim).
Бронходилатуючий ефект β₂-агоністів короткої дії, зокрема і фенотеролу, настає через 4-5 хв, сягаючи максимуму через 40-60 хв, тривалість дії – 4-5 год. Відомі ефекти фенотеролу [9]:
· виразна бронходилатуюча (бронхолітична) дія, запобігання генерації бронхоспазму, зниження опору дихальних шляхів, збільшення життєвої ємності легень;
· запобігання розвитку індукованого алергічного бронхоспазму;
· пригнічення гіперреактивності бронхів;
· позитивний вплив на мукоциліарний кліренс, стимуляція секреції слизу, активація функції миготливого епітелію;
· зниження тонусу і скоротливої активності міометрію;
· практично не впливає на α₁-адренорецептори серця, за інгаляційного введення переважно діє на β₂-адренорецептори бронхів, практично не впливаючи на β₂-адренорецептори іншої локалізації;
· у терапевтичних дозах практично не викликає хронотропного та інотропного ефектів на серцево-судинну систему, не сприяє підвищенню артеріального тиску, зумовлює розширення коронарних артерій.
Типовим побічним ефектом дії усіх β₂-агоністів короткої дії є тремор скелетної мускулатури. Регулярне використання β₂-агоністів короткої дії у монотерапії може призвести до зниження контролю перебігу БА, підвищення гіперреактивності дихальних шляхів як відповідь на вплив прямих і непрямих провокуючих факторів (фізичні навантаження, алергени і т. д.) [9].
Отже, обґрунтуванням для використання комбінації β₂-агоністів і антихолінергічних препаратів у пацієнтів із гострою БА є такі фактори, як різні механізми дії, початок бронходилатуючого ефекту і профілі побічних ефектів.
Терапія комбінованим препаратом іпратропію броміду та фенотеролу має переваги перед монотерапією кожним із них. Ефективність їх комбінації зумовлюють різні механізми [9]:
· β₂-агоністи діють через симпатичну нервову систему, холінолітики – через парасимпатичну;
· синергічний ефект;
· різний початок і тривалість дії (швидший початок у β₂-агоністів і більш пролонгована дія у холінолітиків);
· удвічі знижена доза β₂-агоніста порівняно з дозами при монотерапії зумовлює меншу частоту виникнення побічних ефектів за більшої клінічної ефективності препарату;
· простота у використанні; поліпшує комплаєнс, зменшує вартість та економить ресурси лікувальної установи (пацієнта).
Переваги подібних комбінацій підтверджено методами доказової медицини, зокрема даними метааналізу 32 рандомізованих досліджень [9]:
· у дорослих і дітей за умови раннього використання комбінації бронхолітиків короткої дії кількість госпіталізацій зменшилася на 30-45%;
· відзначено дозозалежний ефект – найефективнішим виявилося використання трьох і більше доз холінолітика в поєднанні з β₂-агоністом;
· зареєстровано клінічно значуще збільшення показників бронхіальної прохідності – офв₁ і ПОШвид.
Безфреонний комбінований препарат Беродуал Н після заміни фреонумісного газу-наповнювача на гідрофторалканмісний пропелент набув нових властивостей [9], що підвищило його ефективність унаслідок:
· формування більш дрібнодисперсної і низькошвидкісної «хмарки» аерозолю, що покращило доставку препарату в дистальні відділи дихальних шляхів;
· значного зниження ризику розвитку ефекту «холодного фреону» (рефлекторна затримка вдиху через низьку температуру потоку);
· можливості ефективного застосування інгалятора за низьких температур;
· відсутності ефекту нестабільності дози;
· значного зростання екологічної безпечності (не руйнує озонового шару).
У деяких випадках застосування комбінації холінолітика з β₂-агоністами може бути ефективним у хворих, рефрактерних до монотерапії β₂-агоністами [2, 5, 7]. Безумовним показником для призначення антихолінергічних препаратів при загостренні БА є бронхоспазм, зумовлений застосуванням β-блокаторів та інгібіторів моноамінооксидази (МАО) [9]. Холінолітики в комбінації з β₂-агоністами показані при нічній БА, патології у людей похилого віку й БА, індукованій атмосферними полютантами та хімічними ірритантами [9]. Доведено протекторну роль іпратропію броміду проти бронхоспазму, зумовленого вдиханням парів діоксиду сірки, озону, диму (особливо цигаркового). Хворі на БА віком за 40 років та хворі на ендогенну БА краще відповідають на лікування іпратропію бромідом, ніж молодші пацієнти та хворі на атопічну БА [9].
Нещодавно було розроблено селективний антимускариновий препарат тривалої дії тіотропію бромід [1, 11], що селективно впливає на М₁- і М₃-рецептори. У бронхах людини тіотропію бромід здійснює інгібуючий ефект із повільним початком дії (максимальний бронходилатуючий ефект отримано через 1,5-2 год).
Розуміння лікарями-інтерністами всієї складності та багатогранності патогенетичних механізмів БА має реалізовуватися в призначенні холінолітика пролонгованої дії тіотропію броміду в схемах курації тяжкої БА, що погано контролюється, як препарату планової базисної терапії, а також на більш пізніх етапах БА, що супроводжується ремоделюванням бронхіального дерева на тлі зменшення чутливості β₂-рецепторів.
Насамкінець слід зазначити, що стратегія застосування холінолітичної терапії при загостренні БА відповідає сучасній концепції, наведеній у GINA-2006 [2, 5, 7], адже доповнення терапії іншими контролюючими засобами має такі переваги перед призначенням більших доз інгаляційних ГКС:
· досягнення та утримання контролю БА на тривалий період;
· швидке зменшення обструкції дихальних шляхів та профілактика гіпоксемії;
· призначення інгаляційних ГКС значно зменшує запалення дихальних шляхів, у той час як бронхіальна гіперреактивність знижується значно повільніше, що потребує додаткового призначення бронхолітика;
· вплив на генералізований нейрогенний медіаторопосередкований холінергічний бронхоспазм;
· вплив на секрецію слизу – «волога» БА (М₂- і М₃-холінорецептори у підслизових залозах);
· перевага нічних симптомів БА чи збільшення їх частоти («нічна» БА);
· наявність вірусних інфекцій, особливо хронічних: гепатити, ВІЛ, цитомегаловірусна інфекція, герпесна і папіломавірусна інфекція (дисфункція М₂-холінорецепторів зворотного зв'язку, стимуляція n. vagus та викид ацетилхоліну);
· бронхоспазм, зумовлений застосуванням β₂-блокаторів та інгібіторів
МАО;
· вплив на різні ланки запального процесу (ІЛ-4, ІЛ-1, Т-хелпери, Т-супресори, TNF, INF) [14];
· поліморфізм β₂-адренорецепторів за гомозиготним типом В₁₆ Аrg/Arg (15% – європейці; 30% – монголоїдна, 30% – негроїдна раса) [17];
· БА у пацієнтів старших вікових груп:
– зменшення чутливості β₂-рецепторів без зміни кількості М-холінорецепторів чи навіть її збільшення за тривалого застосування іпратропію броміду [19];
– остеопороз [3];
· комбінація β₂-агоніста з холінолітиком іпратропію бромідом може сприяти більш виразному ефекту, ніж застосування кожного препарату окремо;
· наявність супутньої серцево-судинної патології;
· поєднання БА з ХОЗЛ.

Список літератури знаходиться в редакції.

Комментарии к статье