На сучасному етапі причиною недостатньої ефективності лікування туберкульозу в дітей усе частіше є токсико-алергічні реакції на антимікобактеріальні препарати, вітаміни та ін., які подовжують тривалість основного курсу терапії та призводять до несприятливих соціально-економічних наслідків.
Незадовільна сприйнятливість хіміотерапії (НСХ) залишається однією з актуальних проблем лікування туберкульозу в дітей. За даними різних авторів, частота НСХ коливається в широких межах залежно від віку, статі хворого, шляхів уведення препаратів, тривалості лікування, наявності супутньої патології, характеру та ступеня ендотоксикозу [5].
Останнім часом погіршення клінічної структури захворюваності на туберкульоз дітей (збільшення частоти поширених та ускладнених форм, у тому числі з полі- та мультирезистентністю) вимагає застосування більш потужних режимів хіміотерапії. Зі збільшенням кількості медикаментів, що застосовуються одночасно, зростає ймовірність побічних алергічних та токсичних реакцій, серед яких у дітей переважають гепато- та нейротоксичні, аж до розвитку синдрому цитолізу [1]. Порушення структури та функції гепатоцитів спричинюють різке обмеження функціональних можливостей печінки та можуть швидко призвести до її недостатності з летальними наслідками [6].
Встановлено, що в разі одночасного застосування шести і більше препаратів ризик побічної дії у хворого сягає 80% [4]. Частота розвитку гепатиту у хворих, які одночасно з ізоніазидом застосовують рифампіцин, зростає на 5-8%, тоді як монотерапія ізоніазидом призводить до розвитку гепатитів лише в 1,2% випадків, а монотерапія рифампіцином – в 0,3% [4].
До того ж ситуація ускладнюється неухильним зростанням частоти захворювань гепатобіліарної системи у дітей, що характеризуються прогресуючим перебігом та несприятливим медико-біологічним прогнозом [7]. З огляду на це пошук ефективних лікарських засобів захисту печінки під час проведення хіміотерапії туберкульозу в дітей – надзвичайно важливе завдання.
Клінічні ознаки виникнення побічних реакцій на препарати:
• погіршення загального стану;
• астенічний синдром;
• нудота;
• блювання;
• головний біль;
• функціональні полінейропатії;
• порушення випорожнення кишечнику;
• болі в животі;
• висипка на шкірі;
• дисфункції терморегуляторного центру тощо.
Біохімічною ознакою гепатотоксичності ліків є підвищення рівня у сироватці крові зв’язаного білірубіну, висока активність цитоплазматичних, мітохондріальних та лізосомальних ферментів, високі показники тимолової проби, β-ліпопротеїдів та імуноглобуліну М [3]. Недостатність білків та вітамінів у харчовому раціоні ще більше підвищує цей ризик.
За даними літератури, частота медикаментозних гепатитів становить від 1 до 28% усіх побічних дій медикаментозної терапії [4]. У США в 25% випадків фульмінантна печінкова недостатність зумовлена ліками.
З метою профілактики медикаментозних уражень печінки в дитячій фтизіатрії препаратами вибору є гепатопротектори – група лікарських засобів природного (рослинного або тваринного) та синтетичного походження з різними механізмами дії, ефект яких полягає у підвищенні стійкості печінки до дії патогенних факторів, посиленні процесів її регенерації та нормалізації функціональної активності.
Схеми лікування туберкульозу у дітей передбачають застосування препаратів групи гідразиду ізонікотинової кислоти, що можуть призводити до розвитку нейротоксичних реакцій (полінейропатій), подібних до проявів гіповітамінозів, особливо групи В, тому до традиційних режимів хіміотерапії туберкульозу, як правило, включають піридоксин та тіамін.
Режими лікування туберкульозу є поліпрагматичними. Особливості психоемоційного статусу дітей часто ускладнюють процес лікування, оскільки дитина відмовляється приймати велику кількість ліків. З огляду на це актуальним для фтизіатрії дитячого віку є використання лікарських форм, представлених комплексом медикаментів із вмістом в одній дозі кількох діючих активних речовин. Так, на сьогодні препаратами патогенетичної терапії, що задовольняють умовам лікування туберкульозу в дітей, є комбіновані гепатопротектори з вітамінами: Левасил (екстракт розторопші плямистої, вітаміни групи В, ніацинамід, кальцію пантотенат), Ессенціалє (есенціальні, незамінні фосфоліпіди, переважно фосфатидилхоліни, піридоксин, ціанокобаламін, ніацин (кислота нікотинова), кислота пантотенова та ін.), Сирепар, Вітогепат (препарати отримують із печінки великої рогатої худоби, містять ціанокобаламін), Симепар (cилімарин, тіаміну гідрохлорид, рибофлавін, нікотинамід, піридоксину гідрохлорид, кальцію пантотенат, ціанокобаламін), Силімарин комплекс (силімарин, піридоксину гідрохлорид, аскорбінова кислота, токоферолу ацетат), Гепатрин (силімарин, екстракт артишоку, есенціальні фосфоліпіди (лецитин), вітаміни В₁, В₂, В₆, Е).
Останнім часом у фтизіопедіатричній практиці найчастіше застосовують гепатопротектори рослинного походження, створені на основі розторопші плямистої із вмістом комплексу флавоноїдів силімарину. Ефективність профілактики гепато- та нейротоксичних ускладнень у дітей під час проведення антимікобактеріальної терапії суттєво зростає у разі одночасного застосування з силімарином оптимальних доз вітамінів В₁, В₂, В₆, В₁₂ (Левасил, Симепар, Гепатрин). Фармакологічні властивості вітамінів групи В відомі й вивчені досить давно [2], проте їх дію у комбінації з силімарином у комплексному лікуванні туберкульозу в дітей досі не досліджено.
Силімарин містить три основні ізомери: силібінин (найактивніший), силідіанин та силікристин. Терапевтичну дію флавоноїдів розторопші опосередковано кількома механізмами: антиоксидантним, мембраностабілізуючим та стимулюючим репаративні властивості гепатоцитів. Механізм дії силімарину зумовлено антифібротичним ефектом та активацією синтезу білків у печінці, що позитивно впливає на імунну систему й перебіг туберкульозного процесу.
Експериментально та клінічно доведено, що силімарин запобігає накопиченню гідроперекисів ліпідів, тим самим знижуючи ступінь ушкодження гепатоцитів, вміст трансаміназ у сироватці крові та ступінь жирової дистрофії печінки [8]. У результаті стабілізації клітинної мембрани гепатоцитів силімарин уповільнює надходження в них токсичних продуктів метаболізму [1, 9].
Показаннями до застосування флавоноїдів розторопші є лікування токсичного та інших хронічних гепатитів, цирозу печінки, профілактика токсичних уражень печінки в разі використання гепатотоксичних препаратів або сполук, алкогольне ураження печінки, жирова інфільтрація печінки, цироз печінки. 90% силімарину концентрується в печінці, потім з жовчю потрапляє у кишечник, звідки 50% препарату знову всмоктується.

Мета дослідження
Вивчення ефективності патогенетичної терапії туберкульозу органів дихання у дітей із застосуванням сучасних комплексних препаратів із вмістом екстракту розторопші плямистої та вітамінів групи В.

Матеріали та методи
Ефективність патогенетичної терапії під час лікування туберкульозу вивчено у 56 дітей віком від 6 до 17 років, хворих на різні форми первинного туберкульозу легень: туберкульоз внутрішньогрудних лімфатичних вузлів (17 осіб), первинний туберкульозний комплекс (4), вогнищевий туберкульоз (9), інфільтративний (12), дисемінований (11), туберкульозний плеврит (3).
Методом рандомізації пацієнтів було розподілено на дві групи: контрольну (n=27), основну (n=29). Діти контрольної групи отримували антимікобактеріальну терапію (АБТ), жовчогінні препарати та силімарин. Хворим основної групи, крім АБТ і жовчогінних, призначали комбінований гепатопротектор із вмістом в одній таблетці силімарину та вітамінів групи В у віковій дозі після їди із запиванням третиною-половиною склянки води. Групи складено репрезентативно за статтю, віком, рівнем здоров’я та фізичного розвитку, клінічними формами туберкульозу і супутньою патологією.
Супутні захворювання органів травлення виявлено в 30% осіб основної та 37% контрольної груп: хронічний холецистит, дискінезії жовчовивідних шляхів, диспанкреатизм, дисфункціональні ентеропатії. Вірусний гепатит у минулому перенесли 3 особи. Ускладнений алергологічний анамнез відзначено у 16 дітей: інтермітуючий атопічний дерматит, ринокон’юнктивіт як прояв гіперсенсибілізації до цитрусових, шоколаду, шерсті тварин, пилку рослин, домашнього пилу. Медикаментозну алергію в анамнезі відзначено у 5 дітей (антибіотики групи пеніцилінів, гентаміцин, реосорбілакт).
Можливість гепатотоксичних реакцій контролювали протягом усього курсу лікування шляхом щоденного клінічного огляду пацієнтів, біохімічного тестування периферичної крові, загального аналізу сечі. Інтегральним показником опірної здатності хворих визначено індекс адаптації, обчислений на основі клітинного складу периферичної крові. Протипоказаннями до призначення досліджуваних гепатопротекторів були вказівки в анамнезі на алергію до силімарину або вітамінів групи В.

Результати та обговорення
У більшості хворих в обох групах під час надходження у клініку встановлено помірно виражений інтоксикаційний синдром, що насамперед проявлявся скаргами на слабкість, швидку стомлюваність, знижений апетит та змінами в об’єктивному статусі (блідість шкірних покривів, синці під очима, збільшення периферичних лімфовузлів). Супутні неспецифічні хронічні захворювання були у фазі ремісії. У разі виявлення хронічних вогнищ неспецифічної інфекції з кволим перебігом фази загострення дітям призначали відповідну терапію. На момент включення у дослідження в дітей больових проявів не було.
Згідно з даними, наведеними в таблиці, у дітей, які отримували досліджувані гепатопротектори, астенічні прояви інтоксикаційного синдрому усунуто протягом 1-го місяця лікування, в контрольній групі – на 2-му місяці, причому скарги на слабкість у них тривали на місяць довше. Починаючи з 2-го місяця лікування, дітей у задовільному стані було на 19% більше в основній групі.
Більшість дітей, які отримували досліджувані гепатопротектори, задовільно переносили хіміопрепарати. В основній групі зафіксовано лише 5 випадків гепатотоксичних реакцій, у контрольній – 11. В основній групі вірогідно рідше порівняно з контрольною виникали відрижка та біль у правому підребер’ї, не спостерігалось випадків гіркоти в роті або порушень функції випорожнення кишечнику, швидше нормалізувалися біохімічні та імунологічні показники.
Динаміку печінкових тестів у процесі антимікобактеріальної терапії у дітей обох груп представлено на рисунках 1 та 2.
Динаміка клінічної картини та дані лабораторних методів дослідження засвідчують більш виразну позитивну динаміку рівнів білірубіну (в 4,5 раза), трансаміназ (в 1,7 раза) і тимолової проби (в 2,2 раза) в основній групі (p<0,05).
Цікаві дані отримано під час вивчення показників периферичної крові. Рівні індексів адаптації в обох групах перебували в межах реакції «стресу». На тлі застосування досліджуваних гепатопротекторів уже протягом 1-го місяця лікування адаптаційні реакції пересувалися в зону «тренування» або «підвищеної активації», у той час як у контрольній групі подібні зрушення відбувалися лише на 2-3-му місяці. Отже, гепатопротектори на основі силімарину та вітамінів групи В можуть сприяти нормалізації метаболічних процесів у печінці та підвищенню її детоксикаційної функції.
У багатьох розвинених країнах світу патогенетичну терапію не застосовують взагалі, оскільки вважають, що всі речовини, необхідні для адекватного метаболізму хіміопрепаратів, у тому числі й вітаміни, пацієнти отримують з їжею. Проте в Україні харчовий раціон частини населення не збалансований та дефіцитний за вмістом вітамінів, тому застосування в комплексі лікування хворих на туберкульоз піридоксину є патогенетично обґрунтованим. Крім того, вітаміни потенціюють дію силімарину, прискорюють метаболічні процеси в печінці та поліпшують її дезінтоксикаційну функцію. При цьому компенсація гепатотоксичних проявів відбувається в 1,5-2 рази швидше, ніж у разі монотерапії силімарином.

Висновки
• У результаті інтоксикації у дітей, хворих на туберкульоз легень, розвивається дезадаптаційний синдром, який підвищує ризик токсико-алергічних реакцій на антимікобактеріальні препарати.
• Для процесів дезадаптації у цієї категорії дітей характерною є реакція «стресу». Препарати силімарину з вітамінами групи В володіють виразними гепатопротекторними властивостями і в рекомендованих дозах можуть сприяти відновленню функції гепатоцитів, а також підвищенню адаптаційних резервів дітей під час хіміотерапії.
• У сучасних умовах компенсації дефіциту вітаміну піридоксину лише корекцією харчового раціону не достатньо, що вимагає додаткового застосування його високобіодоступних синтетичних форм.
• Застосування кількох активних діючих речовин в одній таблетці запобігає поліпрагмазії, що полегшує процес лікування дітей.
• Поєднання гепатопротекторної та нейропротекторної дії в одному препараті дає змогу вважати його засобом вибору для включення в комплексну терапію туберкульозу легень у дітей.
• У жодному випадку застосування препаратів силімарину з вітамінами не спостережено алергічних проявів, що дає змогу віднести їх до групи високотолерантних вітаміно-гепатопротекторних засобів і рекомендувати для проведення патогенетичної терапії під час лікування локальних форм туберкульозу та проведення хіміопрофілактики серед інфікованих мікобактеріями дітей.

Література
1. Буеверов А.О. Жирная печень: причины и последствия // Журнал практикующего врача. – 2002. – № 1. – С. 36-38.
2. Киричек Л.Т. Витамины как средства фармакотерапии // Doctor. – 2002. – № 6. – С. 79-82.
3. Нисевич Н.И., Учайкин В.Ф. Инфекционные болезни у детей: Учебник. – М.: Медицина, 1990. – 624 с.
4. Полунина Т.Е. Лекарственные средства и заболевания печени // Избранные лекции для практикующих врачей: ІХ Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». – М., 2002. – С. 409-419.
5. Речкіна О.О., Сіваченко О.Є. Динаміка лабораторних показників інтоксикації при застосуванні ентеросорбції у комплексному лікуванні дітей, хворих на туберкульоз органів дихання // Медичні перспективи. – 1998. – Т. 3, № 4. – С. 40-42.
6. Смена парадигм в гепатопротекторах: насколько все глобально? // Здоров'я України. – 2004. – № 19. – С. 53-54.
7. Шватченко С.В. Клиническая эффективность препарата тиотриазолин при заболеваниях гепатобилиарной системы у детей // Застосування тіотриазоліну при захворюваннях гепатобіліарної системи. Збірник статей. – К., 2005. – 20 с.
8. Buzelli G., Moscurella S., Giusti A., Duchini A., Marena C. // Int. J. Clin. Pharmacol Therapy Toxicol. – 1993 Sep. Issue: 9. – P. 456-460.
9. Flora K., Hahn M., Rosen H. et al. Silybum mariunum for the therapy of liver disease // Amer. J. of Gastroenterology.– 1998. – № 93. – P. 139-143.

Комментарии к статье