На сегодня целесообразность назначения статинов, особенно как средств вторичной профилактики сердечно-сосудистых катастроф, очевидна [27], хотя необходимость медикаментозной коррекции гиперхолестеринемии длительное время оставалась спорной ввиду отсутствия доказательной базы в плане выживаемости. В настоящее время статины используются для снижения смертности и улучшения прогноза у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или другими проявлениями атеросклероза, а также для лечения нарушений липидного обмена у больных с наследственными и вторичными дислипидемиями [2]. Следует помнить, что показания к назначению статинов должны определяться не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений ИБС и факторов риска неблагоприятного прогноза.

Одним из первых крупных исследований, посвященных изучению вопроса об увеличении продолжительности жизни кардиологических больных на фоне приема статинов, стало двойное слепое плацебо контролируемое испытание 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в котором была изучена частота осложнений и смертность у больных ИБС (n=4444). В исследование были включены пациенты со стабильной стенокардией, перенесенным инфарктом миокарда, уровнем холестерина 5,5-8,0 ммоль/л, которых рандомизировали на группы, получающие симвастатин или плацебо. Всем больным была рекомендована гиполипидемическая диета. Через 5,4 года оказалось, что в отличие от пациентов группы контроля на фоне приема симвастатина уровень общего холестерина снизился на 25%, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – на 35%, а уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) повысился на 8%. Выживаемость пациентов в группе симвастатина оказалась достоверно большей и составила 91,3%, причем особенно высоким этот показатель был в подгруппе больных старше 65 лет. Редукция общей смертности в группе симвастатина составила 42%, риска осложнений ИБС – 34%. Благодаря симвастатину у больных было отмечено 37% снижение риска инвазивных процедур на сердце (p<0,00001) [42].

Липидснижающая функция статинов
Недавно проведенный дополнительный анализ исследования 4S показал, что симвастатин достоверно снижает риск кардиоваскулярных событий у больных с умеренной хронической почечной недостаточностью, в том числе после инфаркта миокарда и коронарной реваскуляризации [6]. Несмотря на то что дислипидемия – потенциально модифицируемый фактор риска у больных с сердечно-сосудистой патологией и сниженной скоростью клубочковой фильтрации, на сегодня проведено мало исследований, демонстрирующих способность статинов увеличивать продолжительность жизни у этой категории больных.
В крупнейшее плацебо контролируемое исследование HPS (Heart Protection Study) (n=20 536) [20] включили пациентов с ИБС и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (страдающих диабетом, перенесших инфаркт миокарда, инвазивные сердечно-сосудистые вмешательства, инсульт и др.). Уровень общего холестерина исходно должен был быть не ниже 3,5 ммоль/л. В результате лечения было достигнуто достоверное снижение уровня липидов в крови. В течение наблюдения среднее различие между группами симвастатина и плацебо в уровне холестерина составило 1,2 ммоль/л, ЛПНП – 1 ммоль/л. Несмотря на то что в течение первого года не было выявлено отличий между группами рандомизированных больных, в дальнейшем была четко продемонстрирована эффективность симвастатина в дозе 40 мг/сут как препарата, достоверно снижающего сердечно-сосудистую смертность у больных высокого риска. Исследование подтвердило, что на фоне приема симвастатина снижается смертность от любых причин (12,9% в группе симвастатина против 14,7% в группе плацебо; p=0,0003), коронарной смерти (5,7% против 6,9%; p=0,0005), нефатального инфаркта миокарда (8,7% против 11,8%; p<0,0001), нефатального инсульта (4,3% против 5,7%; p<0,0001). Также уменьшалась потребность в коронарной (р<0,0001) и некоронарной (р=0,006) реваскуляризации. Многолетний прием симвастатина оказался безопасным: риск развития миопатии составил всего 0,01%. Было подтверждено, что симвастатин не повышает риска развития злокачественных новообразований и госпитализаций по некардиологическим причинам.
Исследование HPS имело огромное значение для клинической практики [31]. На основании его результатов было предложено использовать дозу симвастатина в 40 мг как стартовую для данного препарата во избежание необходимости постепенной титрации дозы и обеспечения более быстрого и высокого снижения липидных фракций. На сегодня безопасность симвастатина в дозе 40 мг/сут продемонстрирована в нескольких многолетних клинических исследованиях и длительных постмаркетинговых наблюдениях [34].
Ретроспективный фармакоэкономический анализ результатов HPS продемонстрировал, что прием симвастатина ассоциируется с 22% уменьшением расходов, связанных с госпитализацией по поводу любых сердечно-сосудистых осложнений. Оказалось, что чем более высокий коронарный риск имелся у пациента изначально, тем более фармакоэкономически обоснованным было использование симвастатина [19].
Переносимость и безопасность максимально рекомендуемых доз симвастатина и аторвастатина (по 80 мг), а также сравнительная оценка их влияния на уровни ЛПВП и аполипопротеина А-I (апо-АI) были изучены в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study; n=917), которое продолжалось 6 мес. Более детально влияние статинов рассматривали в подгруппах больных с низким уровнем ЛПВП и метаболическим синдромом. Подобный выбор был обоснован тем, что в последние годы уровень ЛПВП часто предлагалось рассматривать как показатель сердечно-сосудистого риска, сравнимый по прогностической ценности с концентрацией ЛПНП [38]. Результаты исследования CHESS продемонстрировали, что симвастатин в большей степени, чем аторвастатин, увеличивает концентрацию ЛПВП и апо-АI. Подобная закономерность в исследовании наблюдалась в подгруппах пациентов как с исходно сниженным (<40 мг/дл), так и нормальным уровнем ЛПВП, а также у больных с метаболическим синдромом. Однако по степени снижения триглицеридов симвастатин уступал аторвастатину. При оценке безопасности проводимой терапии было отмечено, что повышение уровня печеночных трансаминаз значительно реже происходило в группе симвастатина (0,4%) по сравнению с аторвастатином (2,8%) [4].
Помимо упомянутых испытаний, данные о благоприятной переносимости симвастатина были получены в исследовании IDEAL (Investigators in the Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering), в которое вошло 8888 больных, перенесших инфаркт миокарда и затем получавших высокие дозы либо аторвастатина (40 и 80 мг/сут), либо обычные дозы симвастатина (20 и 40 мг/сут). За 4,8 года наблюдения не было отмечено статистически значимых различий между группами применения разных режимов терапии по влиянию на общую смертность и смертность от кардиоваскулярных причин, что свидетельствует о равнозначности обоих режимов терапии и характеризует симвастатин как более безопасный препарат [35]. Сходные результаты в плане переносимости обычных доз симвастатина были получены в исследовании AtoZ. На фоне приема 20-40 мг симвастатина по поводу острого коронарного синдрома ни у одного больного не отмечено развития миопатии (нарастание креатинфосфокиназы более чем в 10 раз выше нормы) [14].
В целом статины – одни из наиболее безопасных лекарственных средств. Частота выраженного повышения уровня печеночных трансаминаз в популяции на фоне приема этой группы препаратов составляет около 1%, а миопатий – 0,1% [1]. При своевременной отмене статинов миопатия и гепатопатия являются обратимыми, поэтому большое значение имеет правильное информирование пациентов, а также учет таких факторов риска развития медикаментозных осложнений, как старческий возраст, женский пол и сниженный уровень клубочковой фильтрации [12].

Другие эффекты статинов
В настоящее время получено много неоспоримых доказательств в пользу применения статинов в качестве гиполипидемических средств, и научный поиск направлен на изучение других механизмов благоприятного влияния этих препаратов. Известно, что, помимо ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, статины обладают рядом так называемых плейотропных эффектов [28], не связанных с гипохолестеринемической активностью [17], значение которых возрастает по мере получения все больших доказательств в пользу воспалительной теории атерогенеза [11]. Статины снижают содержание в плазме С-реактивного белка, ингибируют экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости на макрофагах, эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках сосудистой стенки [40]. Кроме того, они подавляют синтез важных провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина 1 (ИЛ-1), ИЛ-6 и ИЛ-8 [5]. Следует помнить, что эпидемиологические данные свидетельствуют о тесной связи повышенного содержания маркеров воспаления и риска серьезных сердечно-сосудистых осложнений [9]. Интересно, что выраженность противовоспалительного эффекта у статинов послужила поводом для изучения этого свойства у больных бронхиальной астмой [30], хотя их терапевтической эффективности при данной патологии выявлено не было.
Статины улучшают эндотелий-зависимую вазодилатацию, поскольку способствуют нормализации нарушенного синтеза оксида азота за счет инактивации естественного ингибитора NO-синтазы – асимметричного диметиларгинина [22]. Данное свойство имеет особое значение для нормализации местной гуморальной регуляции сосудистого тонуса. Так, возможно, благодаря именно нарастанию местной концентрации оксида азота улучшается кровоток в сосудах сетчатки глаза [32].
Антиоксидантный эффект статинов ассоциируется с редукцией синтеза свободных кислородных радикалов [33]. Это приводит к снижению образования окисленных ЛПНП, а следовательно, замедляет аккумуляцию холестерина в макрофагах, тормозит образование пенистых клеток, уменьшает уровень активности воспалительных процессов, что также замедляет атерогенез [18].
Некоторые плейотропные свойства могут быть рассмотрены как следствие уменьшения выраженности отрицательных эффектов ангиотензина II, что было показано на животной модели [13], а затем на популяции больных в рандомизированном, двойном слепом плацебо контролируемом исследовании [24]. В исследовании была продемонстрирована способность симвастатина потенцировать антигипертензивный эффект ингибитора АПФ рамиприла при полном отсутствии влияния на уровень артериального давления в монотерапии. В другом исследовании комбинированная терапия симвастатином и лозартаном намного лучше восстанавливала нарушенную эндотелиальную функцию и обладала более выраженным противовоспалительным потенциалом, чем терапия каждым из этих препаратов в отдельности [23].
Результаты крупных исследований 4S, WOSCOPS, CARE, HPS позволяют утверждать о клиническом значении способности статинов (прежде всего симвастатина) потенцировать эффект гипотензивных препаратов [7].
Предполагается, что частичное нивелирование негативных эффектов ангиотензина II при приеме симвастатина и других статинов может лежать в основе эффективности этих препаратов при хронической сердечной недостаточности [16].
К другим плейотропным эффектам статинов относят иммуномодулирующие свойства (увеличение количества Т-лимфоцитов) [37], повышение минеральной плотности костей [21], уменьшение литогенных свойств желчи [39].
Следует отметить, что гиполипидемические и плейотропные эффекты статинов мало используются при остром коронарном синдроме, хотя в целом ряде исследований показано благоприятное влияние подобной тактики на прогноз [15], в том числе у больных, которым показана коронарная ангиопластика [8].

Статины в лечении инсультов
Сегодня довольно активно обсуждается вопрос о способности статинов снижать частоту развития инсультов. Согласно данным многих метаанализов, включавших в общей сложности около 20 тыс. пациентов, частота развития инсульта на фоне приема статинов уменьшается на 20-30%, причем до сих пор не ясно, является ли это прямым следствием только гиполипидемических свойств или же дополнительным результатом плейотропных эффектов препаратов. Так, известно, что важную роль в повреждении нервной ткани в условиях гипоксии играют провоспалительные цитокины, в том числе ФНО. Симвастатин, назначенный в течение 24 ч от начала развития симптоматики инсульта, достоверно снижает концентрацию ФНО [41].
В патогенезе острого ишемического инсульта большое значение имеет металлопротеиназа-9, причем повышение уровня этого энзима является предиктором геморрагической трансформации ишемизированного очага нервной ткани. Симвастатин, назначенный в течение первых 24 ч от начала развития симптоматики ишемического инсульта, способен снижать концентрацию металлопротеиназы-9 и увеличивать содержание ее специфического ингибитора, что, предположительно, может лежать в основе нейроваскулярной протекции [25].
При анализе исследований (общее число пациентов – более 90 тыс.) удалось установить, что на фоне приема статинов риск развития инсульта достоверно редуцируется на 21%, причем прослеживается некоторая зависимость выраженности описанного эффекта от степени уменьшения концентрации ЛПНП в крови. Было также выявлено, что регресс толщины комплекса интима-медиа сонных артерий четко коррелирует со снижением уровня ЛПНП [3]. Последнее наблюдение дополнительно свидетельствует в пользу назначения статинов при атеросклерозе артерий, кровоснабжающих головной мозг, поскольку согласно результатам исследования CAPS (n=5056) утолщение комплекса интима-медиа является независимым предиктором неблагоприятного цереброваскулярного исхода [29]. Кроме того, известно, что назначение симвастатина тормозит атеросклеротическое ремоделирование сосудов каротидного бассейна и способствует его регрессу [10].
В другом метаанализе показано, что снижение уровня ЛПНП уменьшает риск развития ишемического инсульта у больных сахарным диабетом, артериальной гипертензией, стенокардией на 48, 27 и 25% соответственно [27]. Тем не менее, ответ на вопрос о необходимости использования статинов в комплексной терапии инсульта требует дальнейшего изучения.
Перед практическим врачом довольно остро стоит проблема выбора конкретного статина. Одним из наиболее изученных препаратов остается симвастатин, который активно используется в клинической практике с 1988 г. и имеет довольно внушительную доказательную базу в плане эффективности и хорошей переносимости, поскольку в крупнейших исследованиях именно этот препарат использовался в качестве гиполипидемического средства, и большинство свойств статинов изучены именно на примере симвастатина как эталонного представителя этой группы препаратов [36].
Появление генерических препаратов симвастатина делает экономически более доступным назначение статинов широкому кругу пациентов, что обеспечивает возможность дальнейшего внедрения достижений доказательной медицины в повседневную клиническую практику.

Литература
1. Карпов Ю.А. Статины в профилактике и лечении связанных с атеросклерозом заболеваний: эффективность и безопасность // РФК. – 2005. – № 2. – С. 48-53.
2. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний. Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. – М.: Литтерра, 2004. – 972 с.
3. Amarenco P., Labreuche J., Lavallee P., Touboul P.J. Statins in Stroke Prevention and Carotid Atherosclerosis Systematic Review and Up-to-Date Meta-Analysis // Stroke. – 2004; 35:2902-2909.
4. Ballantyne C.M., Blazing M.A., Hunninghake D.B. et al. Effect on high-density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS) // Am. Heart. J. – 2003; 146 (5):862-869.
5. Callahan A.S. Vascular pleiotropy of statins: clinical evidence and biochemical mechanisms // Curr. Atheroscler. Rep. – 2003; 5 (1):33-37.
6. Chonchol M., Cook T., Kjekshus J. et al. Simvastatin for secondary prevention of all-cause mortality and major coronary events in patients with mild chronic renal insufficiency // Am. J. Kidney. Dis. – 2007; 49 (3):373-382.
7. Chopra V., Choksi P.U., Cavusoglu E. Beyond Lipid Lowering: The Anti-Hypertensive Role of Statins // Cardiovasc. Drugs. Ther. – 2007 Apr 28.
8. Chyrchel M., Rakowski T., Rzeszutko L. et al. Effects of high-dose statin administered prior to coronary angioplasty on the incidence of cardiac events in patients with acute coronary syndrome // Kardiol. Pol. – 2006; 64 (12):1357-1362.
9. Clearfield M.B. C-reactive protein: a new risk assessment tool for cardiovascular disease // J. Am. Osteopath. Assoc. – 2005; 105 (9):409-416.
10. Corti R., Fuster V., Fayad Z.A. et al. Lipid lowering by simvastatin induces regression of human atherosclerotic lesions: two years' follow-up by high-resolution noninvasive magnetic resonance imaging // Circulation. – 2002; 106 (23):2884-2887.
11. Crisby M. Modulation of the inflammatory process by statins // Timely Top. Med. Cardiovasc. Dis. – 2005; 9:E3.
12. Davidson M.H., Robinson J.G. Safety of aggressive lipid management // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007; 49 (17):1753-1762.
13. Delbosc S., Cristol J.P., Descomps B. et al. Simvastatin prevents angiotensin II-induced cardiac alteration and oxidative stress // Hypertension. – 2002; 40 (2):142-147.
14. de Lemos J.A., Blazing M.A., Wiviott S.D. et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial // JAMA. – 2004; 292 (11):1307-1316.
15. Friedewald V.E., McPherson R., Roberts R. et al. Statin therapy in acute coronary syndrome // Am. J. Cardiol. – 2007; 99 (2):213-221.
16. Gao L., Wang W., Li Y.L. et al. Simvastatin therapy normalizes sympathetic neural control in experimental heart failure: roles of angiotensin II type 1 receptors and NAD(P)H oxidase // Circulation. – 2005; 112 (12):1763-1770.
17. Halcox J.P., Deanfield J.E. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleiotropy // Circulation. – 2004; 109 (21 Suppl 1):II42-48.
18. Hassan H.H., Denis M., Krimbou L. Cellular cholesterol homeostasis in vascular endothelial cells // Can. J. Cardiol. – 2006; 22 Suppl B:35B-40B.
19. Heart Protection Study Collaborative Group. Cost effectiveness of simvastatin in people at different levels of vascular disease risk: economic analysis of a randomised trial in 20 536 individuals // Lancet. – 2005; 365:1779-1785.
20. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/ BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // Lancet. – 2002; 360 (9326):7-22.
21. Jadhav S.B., Jain G.K. et al. Statins and osteoporosis: new role for old drugs // J. Pharm. Pharmacol. – 2006; 58 (1):3-18.
22. Jiang J.L., Wang S., Li N.S. et al. The inhibitory effect of simvastatin on the ADMA-induced inflammatory reaction is mediated by MAPK pathways in endothelial cells // Biochem. Cell. Biol. – 2007; 85 (1):66-77.
23. Koh K.K., Quon M.J., Han S.H. et al. Additive beneficial effects of losartan combined with simvastatin in the treatment of hypercholesterolemic, hypertensive patients // Circulation. – 2004; 110 (24):3687-3692.
24. Koh K.K., Son J.W., Ahn J.Y. et al. Vascular effects of simvastatin combined with ramipril in hypercholesterolemic patients with coronary artery disease, compared with simvastatin alone: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study // Atherosclerosis. – 2004; 177 (1):147-153.
25. Kurzepa J., Szczepanska-Szerej A., Stryjecka-Zimmer M. et al. imvastatin could prevent increase of the serum MMP-9/TIMP-1 ratio in acute ischaemic stroke // Folia Biol. (Praha). – 2006; 52 (6):181-183.
26. Law M., Wald N.J. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment // Lancet. – 2006; 367 (9509):469-70.
27. Law M.R., Wald N.J., Rudnicka A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis // BMJ. – 2003; 326:1423.
28. Liao J.K. Clinical implications for statin pleiotropy // Curr. Opin. Lipidol. – 2005; 16 (6):624-629.
29. Lorenz M.W., von Kegler S., Steinmetz H. et al. Carotid intima-media thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid Atherosclerosis Progression Study (CAPS) // Stroke. – 2006; 37 (1):87-92.
30. Menzies D., Nair A., Meldrum K.T. et al. Simvastatin does not exhibit therapeutic anti-inflammatory effects in asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. – 2007; 119 (2):328-335.
31. Minhas R. Statins in primary care: bridging the treatment gap // Br. J. Cardiol. – 2004; 11 (6):487-491.
32. Nagaoka T., Takahashi A., Sato E. et al. Effect of systemic administration of simvastatin on retinal circulation // Arch. Ophthalmol. – 2006; 124 (5):665-670.
33. Ng D.S. The role of statins in oxidative stress and cardiovascular disease // Curr. Drug. Targets. Cardiovasc. Haematol. Disord. – 2005; 5 (2):165-175.
34. Pedersen T.R., Berg K., Cook T.J. et al. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during 5 years in the Scandinavian Simvastatin Survival Study // Arch. Intern. Med. – 1996; 156:2085-2092.
35. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial // JAMA. -2005; 294 (19):2437-2445.
36. Pedersen T.R., Tobert J.A. Simvastatin: a review // Expert Opin. Pharmacother. – 2004; 5 (12):2583-2596.
37. Peng X., Jin J., Giri S. et al. Immunomodulatory effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase inhibitors, potential therapy for relapsing remitting multiple sclerosis // J. Neuroimmunol. – 2006; 178 (1-2):130-139.
38. Robins S.J., Collins D., Wittes J.T. et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events // JAMA. – 2001; 285:1585-1591.
39. Smith J.L., Roach P.D., Wittenberg L.N. et al. Effects of simvastatin on hepatic cholesterol metabolism, bile lithogenicity and bile acid hydrophobicity in patients with gallstones // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000; 15 (8):871-879.
40. Sorrentino S., Landmesser U. Nonlipid-lowering Effects of Statins // Curr. Treat. Options. Cardiovasc. Med. – 2005; 7 (6):459-466.
41. Szczepanska-Szerej A., Kurzepa J., Wojczal J., Stelmasiak Z. Simvastatin-induced prevention of the increase in TNF-alpha level in the acute phase of ischemic stroke // Pharmacol. Rep. – 2007; 59 (1):94-97.
42. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. – 1994; 344:1383-1389.

«Трудный пациент», № 5, 2007.

Комментарии к статье