К наиболее распространенным инфекциям в современной клинической практике относятся инфекции респираторного тракта, в частности внебольничная пневмония. Наиболее часто инфекции нижних отделов респираторного тракта вызывают такие внеклеточные патогены, как пневмоккок (Streptococcus pneumoniae), гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) и моракселла (Moraxella catarrhalis). Внутриклеточные микроорганизмы, которые также могут вызывать эти инфекции, представлены микоплазмой (Mycoplasma pneumoniaе), хламидией (Chlamydia pneumoniae) и легионеллой (Legionella pneumophila). В зависимости от типа возбудителя и локализации патологического процесса очагом инфекции в легких может быть интерстициальная ткань или альвеолы. 

Очаг инфекции в легких
Инфекционные агенты могут локализоваться в верхних отделах дыхательных путей и слизистой бронхов, как это наблюдается при бронхите, или в нижних отделах респираторного тракта и альвеолах – как при пневмонии. Проникновение лекарственных средств в разные отделы респираторного тракта имеет свои особенности [10]. 
При инфекциях нижних отделов респираторного тракта вероятным очагом инфекции является жидкость, выстилающая эпителий. 
Капиллярный эндотелий является барьером для проникновения антибиотиков в очаг инфекции [1]. При этом известно, что при лечении инфекций, вызванных такими внеклеточными микроорганизмами, как S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, концентрация антибиотиков во внеклеточном пространстве в легких должна быть достаточно высокой [4]. 
Внебольничные инфекции нижних отделов респираторного тракта могут вызываться и такими внутриклеточными микроорганизмами, как M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila. 
Альвеолярные макрофаги (АМ) являются основными фагоцитирующими клетками легких здорового человека [13], в которых могут локализоваться внутриклеточные респираторные патогены, следовательно, АМ служат переносчиками этих микроорганизмов [1, 2, 10]. Антибиотики, применяемые для лечения инфекций нижних отделов респираторного тракта, должны проникать в альвеолярное пространство, далее путем диффузии через клеточную мембрану АМ – внутрь клеток для уничтожения внутриклеточных патогенов. 

Методики взятия образцов материала для исследований 
В литературе описано несколько методик оценки степени проникновения антибиотиков в легкие. Одним из них является биопсия легочной ткани с последующим определением в полученном материале концентрации антибиотиков [5, 9, 12, 18]. Недостатком этой методики является то, что полученные результаты, как правило, отражают общую концентрацию антибиотиков в интерстиции, внутри клеток, в крови и жидкости, выстилающей альвеолы [2]. 
Информацию о содержании того или иного антибиотика в легочной ткани можно найти в листках-вкладышах к лекарственным средствам, а также в публикациях разных авторов [3, 6, 11, 15, 17]. Однако следует отметить, что в большинстве публикаций отражается концентрация антибиотиков в легких здоровых добровольцев или пациентов, у которых выполнялась бронхоскопия с последующим бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ). При помощи методики БАЛ можно получить материал для исследования концентрации антибиотиков как в жидкости, выстилающей эпителий, так и в самих АМ. И хотя при использовании БАЛ возможны ошибки, использование этого метода измерения концентрации антибиотиков в легочной ткани становится все более стандартизированным и воспроизводимым [3, 10]. 

Концентрация антибиотиков в легочной ткани
Эритромицин 
Эритромицин – прототип всех макролидных антибиотиков – до сих пор широко используют в лечении инфекций респираторного тракта. Период полувыведения эритромицина из плазмы крови (Т_1/2) составляет около 2 ч, поэтому его применяют 3-4 раза в сутки [4]. 
Внутрилегочная фармакокинетика эритромицина была исследована лишь в одном испытании у 12 здоровых добровольцев [6]. Для достижения постоянной концентрации препарата в легочной ткани пациенты получали 9 доз эритромицина по 250 мг каждые 6 ч. Концентрацию лекарственного средства в плазме крови, жидкости, выстилающей эпителий, и АМ измеряли через 4, 8 и 12 ч после приема последней дозы эритромицина. В более поздние периоды времени (после 12 ч) концентрацию препарата в указанных средах не измеряли, так как исследователи полагали, что они минимальны и не могут быть определены доступными методами. 
Как и ожидалось, концентрация эритромицина в плазме крови с течением времени быстро снижалась, в среднем составив 0,7; 0,1 и 0,04 мкг/мл через 4, 8 и 12 ч соответственно. Концентрация эритромицина в жидкости, выстилающей эпителий, в среднем составила 0,8 мкг/мл через 4 ч и не определялась в последующих образцах – через 8 и 12 ч. Концентрация препарата в АМ составила 0,1 и 0,8 мкг/мл через 4 и 8 ч соответственно после приема последней дозы, значительно превышая его концентрацию в плазме крови. 

Кларитромицин 
Кларитромицин является полусинтетическим макролидом с периодом полувыведения около 4,7 ч, то есть превышающий показатель эритромицина в 2 раза [4]. В отличие от эритромицина, кларитромицин имеет активный метаболит – 14-гидроксикларитромицин (14-OH-кларитромицин), который повышает активность кларитромицина в отношении некоторых патогенов, включая H. influenzae [6, 16, 17].
В настоящее время имеются данные четырех исследований, в которых определяли концентрацию кларитромицина в плазме крови, жидкости, выстилающей эпителий, и АМ [6, 11, 16, 17]. Здоровые добровольцы для достижения стабильной концентрации препарата в легочной ткани получали перорально от 7 до 9 доз кларитромицина по 500 мг каждые 12 ч. Средняя концентрация кларитромицина через 12 ч после приема последней дозы составляла от 15,1 до 72,1 мкг/мл в жидкости, выстилающей эпителий, и от 181 до 1996 мкг/мл – в АМ (рис. 1). Эти концентрации превышали уровни кларитромицина в плазме крови в 10 и 100 раз соответственно. 
В литературе имеются сообщения и о концентрации в легочной ткани активного метаболита кларитромицина – 14-OH-кларитромицина [6, 11, 16, 17]. При этом диапазон концентрации 14-гидроксикларитромицина в АМ через 4, 8 и 12 ч после приема последней дозы кларитромицина составил от 46,6 до 317 мкг/мл, от 22,8 до 256 мкг/мл и от 13,6 до 124 мкг/мл соответственно
[6, 11, 16, 17]. Эти значения превышали его плазменную концентрацию в 100-300 раз. 
В одном исследовании сообщалось, что концентрация 14-OH-кларитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, составляла 1,90 мкг/мл через 4 ч после приема последней дозы препарата [11]. Это значение приблизительно в 3 раза выше по сравнению с его плазменной концентрацией. При этом концентрация 14-OH-кларитромицина через 8 и 12 ч после приема последней дозы составляла 8,2 и 1,2 мкг/мл соответственно [6]. Эти значения через 8 и 12 ч превышали сывороточную концентрацию 14-OH-кларитромицина в 3 и 8 раз. В двух других исследованиях концентрацию 14-OH-кларитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, не измеряли [16, 17]. 

Азитромицин 
Азитромицин – 15-членный макролид, принадлежащий к химическому классу азалидов [4]. Период полувыведения препарата (Т_1/2) составляет 68 ч, что значительно превышает аналогичный показатель для эритромицина и кларитромицина [7]. Вследствие длительного периода полувыведения он принимается короткими 3-5-дневными курсами в лечении пациентов с инфекциями респираторного тракта.
Распределение азитромицина в легочной ткани исследовали у здоровых добровольцев при 5-дневном режиме его приема (500 мг в 1-й день и 250 мг – в 2-5-й дни) [15]. Концентрация азитромицина в плазме крови была низкой на протяжении всего периода исследования (рис. 2). Через 5 дней после приема последней дозы концентрация азитромицина в плазме крови составила 0,054±0,008 мкг/мл, через 10 дней она снизилась до 0,015±0,005 мкг/мл. 
Значимую концентрацию азитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, обнаруживали уже через 4 ч после приема первой дозы, она продолжала нарастать, достигнув максимальных значений через 5 дней (3,12±0,93 мкг/мл). Концентрация азитромицина в АМ достигла максимального уровня через 5 дней, в среднем составив 464±65 мкг/мл. Концентрацию азитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, и АМ определяли в промежутке между 7 и 21-м днем после начала его приема. 
Концентрация азитромицина в легочной ткани, подобно кларитромицину, значительно превышала его концентрацию в плазме крови. Сохранение высокой концентрации азитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, и АМ в течение длительного времени подтверждает возможность его использования короткими курсами в лечении инфекций респираторного тракта. При этом отмечено, что, в отличие от кларитромицина, максимальные концентрации азитромицина в жидкости, выстилающей эпителий, и АМ достигались через несколько дней после начала его приема. 

Интерпретация данных по клинической эффективности 
В литературе описана модель корреляции клинической эффективности антибиотиков с их фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Считается, что макролиды уничтожают патогенные микроорганизмы независимо от концентрации. При этом для таких макролидов, как эритромицин и кларитромицин, наиболее важным параметром в прогнозировании эффективности является время, в течение которого концентрация антибиотика превышает минимальную ингибирующую концентрацию (T>MIC), а для азитромицина – соотношение площади под фармакокинетической кривой «концентрация/время» к минимальной ингибирующей концентрации (AUC/MIC) [7, 8]. 
Использование этой модели для оценки прогнозируемой эффективности новых макролидов в лечении инфекций респираторного тракта существенно ограничены. Оба параметра, T>MIC и AUC/MIC, определены в условиях in vitro и моделях на животных с использованием плазменных концентраций антибиотиков. Кларитромицин и азитромицин имеют более высокие концентрации в жидкости, выстилающей эпителий, и АМ по сравнению с их сывороточными концентрациями. Учитывая только плазменную фармакокинетику новых макролидов, можно было бы сделать вывод об их недостаточной эффективности при лечении инфекций органов дыхания. Однако их концентрации в очаге инфекции в легких, которые значительно превышают минимальную ингибирующую концентрацию для большинства респираторных патогенов, и результаты клинических исследований свидетельствуют об обратном. 
Фармакодинамической модели для оценки эффективности макролидов, в которой бы использовалась концентрация антибиотиков в очаге инфекции, до сих пор не существует. Для определения корреляции между концентрацией макролидов в очаге инфекции в легких и их клинической эффективностью в лечении инфекций респираторного тракта необходимо проведение новых исследований. 

Заключение
Новые макролидные антибиотики имеют более высокую внеклеточную и внутриклеточную концентрацию и хорошо проникают в очаги инфекции при заболеваниях нижних дыхательных путей, при этом внутрилегочная концентрация разных макролидов отличается друг от друга. Знания об уровне концентрации макролидов в очаге инфекции в легких играют важную роль для клинициста. Однако с другой стороны, эти данные могут служить и спекуляцией при их интерпретации. Тот факт, что макролиды проявляют высокую клиническую эффективность в ситуациях, когда их концентрация в плазме крови достаточно низка и, казалось бы, вследствие этого их применение могло бы быть безуспешным, доказывает несостоятельность существующей фармакодинамической модели и необходимость ее переоценки при инфекциях органов дыхания. 

Литература
1. Baldwin D.R., Honeybourne D., Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: methodological considerations // Antimicrob. Agents. Chemother. – 1992; 36:1171-1175. 
2. Baldwin D.R., Honeybourne D., Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: in vivo observations and clinical relevance // Antimicrob. Agents. Chemother. – 1992; 36:1176-1180. 
3. Baldwin D.R., Wise R., Andrews J.M. et al. Azithromycin concentrations at the sites of pulmonary infection // Eur. Respir. J. – 1990; 3:886-890. 
4. Carbon C. Pharmacodynamics of macrolides, azalides, and streptogramins: effect on extracellular pathogens // Clin. Infect. Dis. – 1998; 27:28-32. 
5. Cazzola M., Siniscalchi C., Vinciguerra A. et al. Evaluation of lung tissue and hilar lymph node concentrations of azithromycin // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 1994; 32:88-91. 
6. Conte J.E., Golden J.A., Duncan S. et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of clarithromycin and of erythromycin // Antimicrob. Agents Chemother. – 1995; 39:334-338. 
7. Craig W.A. Postantibiotic effects and the dosing of macrolides, azalides and streptogramins // Zinner S.H., Young L.S., Acar J.F., Neu H.C. Expanding Indications for the New Macrolides, Azalides and Streptogramins. – New York: Marcel Dekker Inc, 1997. – Р. 27-38. 
8. Drusano G.L., Craig W.A. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infections // J. Chemother. – 1997; 9 (suppl 3):38-44. 
9. Fish D.N., Gotfried M.H., Danziger L.H., Rodvold K.A. Penetration of clarithromycin into lung tissues from patients undergoing lung resection // Antimicrob. Agents Chemother. – 1994; 38:876-878. 
10. Honeybourne D., Baldwin D.R. The site concentrations of antimicrobial agents in the lung // J. Antimicrob. Chemother. – 1992; 30:249-260. 
11. Honeybourne D., Kees F., Andrews J.M. et al. The levels of clarithromycin and its 14-hydroxy metabolite in the lung // Eur. Respir. J. – 1994; 7:1275-1280. 
12. Morris D.L., DeSouza A., Jone J.A., Morgan W.E. High and prolonged pulmonary tissue concentrations of azithromycin following a single oral dose // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 1991; 10:859-861. 
13. Nelson S., Summer W.R. Innate immunity, cytokines, and pulmonary host defense. Infect Dis Clin North Am. 1998;12:555-567. 
14. Nix D.E. Intrapulmonary concentrations of antimicrobial agents // Infect. Dis. Clin. North. Am. – 1998; 12:631-646. 
15. Olsen K.M., San Pedro G.S., Gann L.P. et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses // Antimicrob. Agents Chemother. – 1996; 40:2582-2585. 
16. Patel K.B., Xuan D., Tessier P.R. et al. Comparison of bronchopulmonary pharmacokinetics of clarithromycin and azithromycin // Antimicrob. Agents Chemother. – 1996; 40:2375-2379. 
17. Rodvold K.A., Gotfried M.H., Danziger L.H., Servi R.J. Intrapulmonary steady-state concentrations of clarithromycin and azithromycin in healthy adult volunteers // Antimicrob. Agents Chemother. – 1997; 41:1399-1402. 
18. Scaglione F., Pintucci J.P., Tassi G.F. et al. Penetration of clarithromycin into oral and respiratory tissues // Drug Invest. – 1993; 6:104-109. 

Статья впервые опубликована в журнале Infect. Med. – 1999. – 16 (7):480-484A

Печатается в сокращении.

Комментарии к статье