С начала 90-х годов подходы к лечению бронхиальной астмы (БА) предусматривают применение базисной и симптоматической терапии. Для контроля персистирующей БА рекомендуется прием противовоспалительного препарата (как правило, ингаляционного кортикостероида) и β₂-агониста длительного действия в качестве основной терапии, и β₂-агониста короткого действия для скорой помощи. Однако, контролировать течение БА тяжело, несмотря на наличие и доступность современных эффективных препаратов. Кроме того, даже при обеспечении высокого уровня ежедневного контроля астмы, пациенты не могут быть полностью защищены от обострений заболевания. Обострения – это то, чего больше всего опасаются и пациенты, и мы, врачи. На терапию обострений приходится наиболее значительная доля расходов по лечению астмы. Частые обострения способствуют прогрессированию заболевания и приводят к инвалидизации пациентов с БА. Именно уменьшение числа обострений эксперты GINA считают наиболее важной, фундаментальной целью в лечении БА.
Руководство «Глобальная инициатива по бронхиальной астме» (GINA 2006 и GINA 2007), а также Приказ № 128 МЗ Украины от 19.03.2007 рекомендуют новый подход к лечению БА – терапию в режиме SMART (Symbicort Maintenance and Reliever Therapy), основанную на использовании Симбикорта как препарата базисной терапии, так и симптоматического средства для купирования симптомов БА по требованию. В Руководстве GINA указано, что «при таком подходе доказано уменьшение частоты обострений и улучшение контроля астмы при применении относительно низких доз ИКС (уровень доказательности А)». Эффективность концепции SMART для Симбикорта подтверждена в 7 крупных клинических исследованиях с участием более 16 528 пациентов с различной тяжестью БА .
В данной статье приведены результаты исследования COMPASS – одного из наиболее масштабных клинических исследований по изучению влияния лечения на частоту обострений при БА. Проведение исследования COMPASS было крайне важным для оценки эффективности терапии в режиме SMART, поскольку Руководство GINA 2006 и 2007 четко указывает на уменьшение числа обострений как основной признак эффективного контроля БА. Исследование COMPASS дает доказательства того, что терапия в режиме SMART обеспечивает достоверно большую эффективность в сравнении с традиционным подходом к лечению – приемом фиксированных комбинаций (ингаляционного кортикостероида и β₂-агониста длительного действия) (даже в более высокой дозе) в качестве поддерживающей терапии и β₂-агониста короткого действия по требованию – у пациентов со среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА.

Академик АМН Украины, директор Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, главный пульмонолог и фтизиатр МЗ Украины, доктор медицинских наук, профессор Ю.И. Фещенко

Согласно современным рекомендациям по лечению персистирующей бронхиальной астмы (БА) ингаляционные кортикостероиды (ИКС) или комбинации ИКС/β₂-агонист длительного действия (БАДД) используются в базисной терапии в сочетании с β₂-агонистом короткого действия (БАКД) по требованию для облегчения симптомов астмы. Две доступные в настоящий момент комбинации ИКС/БАДД – будесонид/формотерол и сальметерол/флутиказон – обеспечивают высокую эффективность в быстром достижении и поддержании контроля астмы при неэффективности монотерапии ИКС.
Даже при применении такого подхода к лечению контроль астмы остается субоптимальным. У пациентов, регулярно использующих поддерживающую терапию ИКС или ИКС/БАДД, могут сохраняться симптомы заболевания и периодически развиваться обострения от умеренной степени тяжести до состояний, требующих медицинской помощи или госпитализации. Режим SMART – новый подход к терапии БА с использованием единого ингалятора будесонид/формотерол (Симбикорт^®) для поддерживающей терапии и купирования симптомов без необходимости применения БАКД. Этот инновационный подход рекомендован последним международным руководством по лечению и профилактике БА (GINA, 2006). Простая замена БАКД фиксированной комбинацией будесонид/формотерол позволяет быстро увеличить дозу БАДД и ИКС в ответ на усугубление симптомов при одновременном купировании приступа БА. Предыдущее исследование P. O'Byrne и соавт. доказало большую эффективность терапии в режиме SMART в уменьшении числа обострений и улучшении ежедневного контроля астмы в сравнении с поддерживающей терапией аналогичной дозой будесонида/формотерола и приемом БАКД по требованию. Чтобы окончательно ответить на вопросы, может ли терапия в режиме SMART обеспечить столь же эффективное уменьшение числа обострений, как и прием более высоких фиксированных доз ИКС/БАДД, и не возникает ли при применении терапии в режиме SMART существенных колебаний в контроле астмы, необходимо сравнить эффективность режима SMART и более высоких поддерживающих доз ИКС/БАДД.

Методы
В двойном слепом рандомизированном исследовании двойной имитации в параллельных группах участвовали 3335 пациентов в возрасте 12 лет и старше с бронхиальной астмой, диагностированной не менее 6 мес назад, которые применяли ИКС на протяжении минимум 3 мес (500 мкг/сут будесонида или флутиказона или 1000 мкг/сут другого ИКС в течение 1 мес и более). Продолжительность наблюдения составила 6 мес.
Пациенты были рандомизированы в три группы:
– будесонид/формотерол (Симбикорт^® Турбухалер^®, AstraZeneca) 160/4,5 мкг, одна ингаляция 2 раза в сутки для поддерживающей терапии плюс дополнительные ингаляции по требованию (Симбикорт SMART^®);
– фиксированная комбинация сальметерол/флутиказон 25/125 мкг, две ингаляции 2 раза в сутки плюс тербуталин в качестве средства для купирования симптомов;
– будесонид/формотерол 320/9 мкг, одна ингаляция 2 раза в сутки плюс тербуталин для купирования симптомов.
Как было показано в предыдущих исследованиях, доза сальметерола/флутиказона (в порошковом ингаляторе) эквивалентна по клинической эффективности дозе будесонида/формотерола, изучавшейся в этом исследовании. Кроме того, была установлена терапевтическая эквивалентность сальметерола/флутиказона, применяемого как в порошковом, так и в дозированном аэрозольном ингаляторах.

Определение эффективности
Первичная цель настоящего исследования – сравнение эффективности использования режима SMART с комбинированной терапией сальметеролом/флутиказоном (25/125 мкг две ингаляции 2 раза в сутки) и тербуталином (0,4 мг/ингаляция по требованию). Первичная конечная точка – время до возникновения первого тяжелого обострения, которое определялось как ухудшение течения астмы, требующее госпитализации или лечения в условиях отделения интенсивной терапии (ОИТ), или назначения пероральных кортикостероидов в течение ≥ 3 дней. Для исключения влияния на полученные результаты выбора комбинации ИКС/БАДД или доставочного устройства были установлены вторичные конечные точки исследования: общее количество тяжелых обострений, количество ингаляций по требованию, изменение утренней и вечерней пиковой скорости выдоха (ПСВ), ОФВ₁, оценка по шкале симптомов астмы, частота ночных пробуждений из-за симптомов астмы, количество дней без симптомов заболевания, количество дней без применения ингаляций по требованию, количество дней контроля астмы и число обострений средней степени тяжести.

Результаты
Терапия в режиме SMART позволила увеличить время до возникновения первого тяжелого обострения в сравнении с традиционным подходом к лечению с применением фиксированных доз сальметерола/флутиказона (HR 0,67; р=0,003) и будесонида/формотерола (HR 0,74; р=0,026) (рис. 1).
В группе Симбикорт SMART отмечено уменьшение общего числа тяжелых обострений астмы на 39% в сравнении с группой сальметерола/флутиказона (RR 0,61; р 0,001) и на 28% в сравнении с группой будесонида/формотерола (RR 0,72; р=0,0048) (рис. 2).
Общее количество госпитализаций/лечения в ОИТ уменьшилось на 39% в группе SMART (RR 0,61; р=0,0015) и на 32% в группе будесонида/формотерола (RR 0,68; р=0,013).
Общее количество обострений, требующих назначения пероральных кортикостероидов, уменьшилось на 41-45% при применении терапии в режиме SMART в сравнении с обеими группами пациентов, применявших комбинации ИКС/БАДД в обычном режиме. Кроме того, в группе SMART наблюдалось уменьшение количества дней с обострениями, требующими госпитализации/лечения в ОИТ на 38-61%.
Post-hoc анализ по выявлению взаимосвязи возраста и лечения показал, что уменьшение общей частоты обострений в группе SMART было сходным у взрослых (старше 18 лет) и подростков (< 18 лет).
Терапия в режиме SMART обеспечивала такое же улучшение всех изучавшихся параметров ежедневного контроля астмы, как и традиционный подход с использованием сальметерола/флутиказона и будесонида/формотерола (табл.).
По результатам стандартизированного опросника качества жизни пациентов с астмой (AQLQ(S) и опросника контроля астмы (ACQ-5) во всех трех группах было отмечено улучшение контроля симптомов заболевания.
Отличий между значениями ОФВ₁ и ПСВ у пациентов трех групп во время периодов включения и лечения не выявлено (табл.).
Частота применения препаратов по требованию была одинаковой во всех исследуемых группах и уменьшилась на 8-9 ингаляций в неделю по сравнению с исходной (табл.).
Несмотря на различие индивидуальных средних доз (эквивалентных беклометазону в пересчете согласно рекомендаций GINA) у пациентов в группе SMART, в результате лечения отмечалось снижение средней суточной дозы ИКС в целом в сравнении с группами, получавшими фиксированные дозы ИКС/БАДД. Общее число дней приема пероральных кортикостероидов составило 619 в группе SMART, 1044 – в группе будесонида/формотерола и 1132 – в группе сальметерола/флутиказона.
Во всех трех группах отмечена хорошая переносимость терапии; межгрупповых отличий по количеству и тяжести побочных реакций не было.

Обсуждение
Это исследование подтверждает эффективность концепции SMART в лечении БА. Уменьшение поддерживающей дозы будесонида/формотерола на 50% и использование будесонида/формотерола в качестве препарата скорой помощи вместо тербуталина позволяет снизить риск и частоту возникновения тяжелых обострений у взрослых и подростков с астмой по сравнению с большей дозой фиксированных комбинаций сальметерол/флутиказон или будесонид/формотерол. Показатели ежедневного контроля астмы были сходными во всех трех группах лечения. Данный результат в группе SMART был достигнут даже на фоне приема ИКС в дозе, на 25% меньшей в сравнении с фиксированными дозами ИКС/БАДД. Несмотря на то что традиционный подход к лечению с использованием фиксированных доз ИКС/БАДД может обеспечить хороший контроль астмы у многих пациентов, терапия в режиме SMART позволяет достичь таких же результатов в улучшении контроля астмы и существенно уменьшить число обострений и нагрузку кортикостероидами.
Уменьшение числа обострений и связанных с ними медицинских затрат было существенным. У пациентов в группе SMART отмечено уменьшение числа обострений на 28-39% в сравнении с использованием фиксированных доз ИКС/БАДД. Экстраполяция данных за 6 мес исследования на период в 1 год предполагает, что использование режима SMART в лечении 100 пациентов в течение 1 года может предотвратить 15 и 9 тяжелых обострений в сравнении с использованием фиксированных доз сальметерола/флутиказона и будесонида/формотерола соответственно. В группе SMART имело место меньшее количество обострений, требующих госпитализации или лечения в ОИТ; количество таких дней было на 61% меньше по сравнению с группой сальметерола/флутиказона и на 38% – с группой будесонида/формотерола. Таким образом, режим SMART превосходит предыдущий золотой стандарт лечения в уменьшении числа обострений при применении более низких доз ингаляционных и системных кортикостероидов и БАДД.
Временное увеличение дозы ИКС выдвигается как определяющая особенность концепции SMART. Так, применение препарата, содержащего будесонид, по требованию гарантирует усиление противовоспалительной терапии сразу же в ответ на ухудшение симптомов и увеличение потребности в ингаляциях препарата скорой помощи.
Результаты исследований показали, что увеличение дозы и частоты применения ИКС улучшает контроль астмы у пациентов с острым ухудшением симптомов заболевания.

Поскольку концентрация ИКС в тканях легкого снижается в период между приемом поддерживающих доз, применение ИКС по требованию может восстанавливать концентрации препарата, когда уровень ИКС становится субоптимальным.

Напротив, подходы, рекомендующие пациентам при значительном ухудшении симптомов астмы удвоить дозу ИКС без увеличения частоты приема, продемонстрировали полную неэффективность в предотвращении обострений.
Значительное улучшение ежедневного контроля симптомов БА отмечалось во всех трех группах исследования, при этом пациенты в группе SMART получали меньшую поддерживающую дозу ИКС/БАДД. По сравнению с периодом включения у пациентов во всех трех группах достигнуто одинаковое улучшение контроля БА и качества жизни (по данным опросника), увеличение числа дней контроля астмы и уменьшение числа ночных пробуждений (по данным дневников наблюдения). Это улучшение контроля астмы во всех трех группах может быть экстраполировано, по крайней мере, на 130 дополнительных дней в году полного контроля симптомов без использования препаратов по требованию и как минимум на 64 дня без ночных пробуждений из-за симптомов астмы. Каких-либо достоверных клинических отличий между тремя группами исследования по всем контролируемым показателям не отмечено. Более того, не было различий между группами по показателям функции легких несмотря на использование меньшей дозы бронходилататора (в базисной терапии и по требованию) в группе SMART. Средняя суточная доза ИКС в пересчете на беклометазон составила 750 мкг в группе SMART против 1000 мкг в обеих группах фиксированных ИКС/БАДД.

Тот факт, что при одинаковом уровне ежедневного контроля симптомов наблюдалось значительное уменьшение числа тяжелых обострений, еще раз свидетельствует о том, что эти параметры отражают различные аспекты контроля бронхиальной астмы. И оба эти параметра должны учитываться при оценке эффективности лечения БА.

Наши результаты показывают, что применение будесонида/формотерола и по требованию, используя режим SMART, улучшает контроль астмы в большей степени за счет уменьшения числа обострений, чем за счет умеренно выраженных симптомов. Легкие симптомы требовали увеличения использования препаратов скорой помощи в одинаковой степени во всех группах исследования, но при режиме SMART прием препарата по требованию приводил к усилению противовоспалительной терапии в нужное время и, соответственно, к уменьшению числа обострений.
Несмотря на отсутствие клинически значимых различий по большинству конечных точек между двумя группами, использовавшими фиксированные дозы ИКС/БАДД, одно клинически важное и статистически значимое преимущество будесонида/формотерола установлено. В группе с фиксированной дозой будесонида/формотерола отмечалось снижение числа обострений, требовавших госпитализации/лечения в ОИТ на 32% в сравнении с группой сальметерола/флутиказона. Следует отметить, что это самое крупное исследование сравнения двух комбинированных препаратов в фиксированных дозах и, может быть, первое исследование, показавшее это преимущество.
В контролируемых клинических исследованиях, проведенных ранее, доказаны преимущества терапии в режиме SMART в улучшении контроля астмы в сравнении с аналогичной поддерживающей дозой будесонида/формотерола плюс тербуталин по требованию. В исследовании с возможностью титрования поддерживающей дозы на усмотрение врача у пациентов, использовавших SMART, уменьшалось число обострений и эффективнее контролировалось течение астмы в сравнении с пациентами, принимавшими сальметерол/флутиказон до 50/500 мкг/сут (40% пациентов). Вместе эти исследования свидетельствуют о том, что режим SMART однозначно эффективнее в уменьшении обострений и связанной с ними заболеваемостью в сравнении с традиционным подходом к лечению с использованием фиксированных (даже более высоких) доз ИКС/БАДД.

В настоящем масштабном двойном слепом исследовании показано, что терапия в режиме SMART обеспечивает уменьшение числа обострений без увеличения колебаний ежедневного контроля астмы в сравнении с использованием фиксированной, в два раза большей дозы будесонида/формотерола или соответствующей ей дозы сальметерола/флутиказона. Терапия в режиме SMART также обеспечивает существенную экономию затрат в сравнении с использованием более высокой поддерживающей дозы будесонида/формотерола или сальметерола/флутиказона плюс тербуталин по требованию.

Недавно проведенное исследование с участием 1921 пациента, регулярно использующих ИКС или ИКС/БАДД, показало, что 71% пациентов вынуждены использовать ингаляции по требованию каждый день и 47% из них имеют одно обострение и более в течение предшествующего года. Это указывает на возможность широкого применения результатов настоящего исследования в лечении бронхиальной астмы в реальной жизни. Кроме того, это исследование в дополнение к предыдущим подтвердило хорошую переносимость терапии в режиме SMART.

Таким образом, в сравнении с в два раза большей фиксированной поддерживающей дозой будесонида/формотерола или соответствующей ей дозой сальметерола/флутиказона и БАДД по требованию терапия в режиме SMART при меньшей лекарственной нагрузке уменьшает число тяжелых обострений астмы и поддерживает такой же уровень ежедневного контроля астмы. При сочетании большей эффективности и простоты терапия в режиме SMART превосходит по эффективности традиционный подход с использованием более высоких доз ИКС/БАДД (2 раза в сутки), который до сегодняшнего дня считался наиболее эффективным в лечении среднетяжелой и тяжелой персистирующей астмы.

Список литературы находится в редакции.

Оригинальная статья опубликована в Int J Clin Pract. 2007 May 1; 61(5): 725-736.

Печатается в сокращении.

Подготовил Олег Мазуренко

Комментарии к статье