Является ли инфекция причиной обострений ХОБЛ?
Наличие микроорганизмов в мокроте больных ХОБЛ долгое время давало повод для дискуссии: является этот феномен результатом колонизации или инфекционного воспаления. В настоящее время инфекционная природа обострения заболевания доказана в 50-60% случаев. Полученные данные позволили говорить о значении количества микроорганизмов, то есть степени бактериальной нагрузки в частоте и тяжести клинически манифестированных обострений ХОБЛ.
Основная доктрина антибактериальной терапии обострений ХОБЛ выглядит так: назначение адекватного антибиотика следует расценивать не только как способ купирования текущего, но и как профилактику последующих обострений ХОБЛ посредством эрадикации возбудителя.

Клиническая диагностика инфекционной природы ХОБЛ
Клиническим маркером выраженного воспаления нижнего респираторного тракта с наличием большого количества микроорганизмов является выделение гнойной мокроты. С позиций клинициста наличие зеленоватой (гнойной) мокроты у больных ХОБЛ в противоположность светлой (слизистой) считается одним из надежных и самых простых признаков инфекционного воспаления, которое и является показанием к назначению антибактериального препарата (АБП). В связи с этим целесообразно выделять два типа обострений ХОБЛ с различной вероятностью инфекции (табл.).

Обострения, ремиссии и рецидивы
Поскольку рецидивы после лечения обострения могут приводить к длительной утрате трудоспособности, назначению повторных курсов АБТ, обращению к врачу или даже госпитализации больных, представлялось важным определить больных из группы риска рецидивов обострений ХОБЛ. Идентификация факторов риска плохого ответа на АБТ позволяет строить соответствующую программу лечения с использованием современных АБП и включать факторы риска рецидивов в рекомендации для врачей общей практики по ведению данной категории пациентов.
Основными факторами риска рецидивов следует считать следующие:
· частые предыдущие обращения к врачу по поводу появления или усиления респираторной симптоматики;
· наличие сопутствующей кардиальной патологии;
· частые предшествующие обострения;
· выраженность исходной одышки;
· выраженные обструктивные нарушения (по данным ОФВ₁);
· оксигенотерапию в домашних условиях.
Результаты динамического наблюдения показывают, что у больных с частыми обострениями на протяжении заболевания чаще отмечаются рецидивы и в последующем. Следовательно, частота обострений в прошлом является одним из прогностических факторов и предиктором риска рецидивов.
Частота обострения ХОБЛ зависит от степени тяжести заболевания. Так, при ОФВ₁ 50-55% от должного средняя частота обострений составляет 1,9-2,1 случая в год, а у больных с ОФВ₁ менее 40% – 2-3 обострения в год. При ретроспективном анализе 1001 больного ХОБЛ в поликлинической практике показано, что более выраженные нарушения бронхиальной проходимости, по данным ОФВ₁, были независимым фактором риска развития более двух обострений в год, а также более частых госпитализаций по поводу обострений. Это может быть обусловлено преобладанием у больных ХОБЛ с более выраженными обструктивными нарушениями грамотрицательной флоры, вызывающей более интенсивное воспаление.
Связь между выраженностью бронхиальной обструкции и микробной колонизацией респираторных слизистых оболочек можно считать твердо установленной. У 40% больных ХОБЛ в стабильном состоянии со средними показателями ОФВ₁ 55% от должных величин выявлена колонизация главным образом H. influenzae, причем риск колонизации при выраженных нарушениях бронхиальной проходимости был в 5,1 раза выше, чем у больных с умеренной обструкцией. Меньшая частота колонизации (22%), отмеченная в другом исследовании, возможно, обусловлена менее выраженной бронхиальной обструкцией в исследованной группе больных, составлявшей в среднем 74% от должных величин. Ценность полученных результатов заключается еще и в том, что в проведенных исследованиях использовалась методика защищенной биопсии, исключающей попадание выявленных микроорганизмов из верхних дыхательных путей.
В клинических условиях довольно трудно продемонстрировать влияние респираторной инфекции на темпы снижения показателей ОФВ₁, поскольку необходим длительный дорогостоящий мониторинг большой популяции пациентов, у которых среднее число обострений невысоко и симптоматика, как правило, непродолжительна. Кроме того, многие обострения по разным причинам не регистрируются врачами, что затрудняет оценку влияния эпизодов обострений на прогрессирование дыхательной недостаточности.
Тяжесть заболевания является одним из важных факторов рецидива. Известно, что больные с более выраженной исходной одышкой чаще обращаются к врачам общей практики в связи с сохранением или усилением симптомов.
Задачей терапии больного с ХОБЛ является не только избавление от имеющихся симптомов, но и предупреждение будущих обострений. Эта задача решается путем адекватной АБТ, где основным фактором выбора антибиотика становится способность вызывать эрадикацию возбудителей (рис.).

Принятие решения о назначении антибиотика
Практический врач должен уметь определить показания к назначению АБП больному с обострением ХОБЛ.
Наличие у больного гнойной мокроты (появление или усиление гнойности) наряду с увеличением ее количества, а также признаками дыхательной недостаточности свидетельствует о высокой бактериальной нагрузке, превышающей порог клинической манифестации обострения и позволяет расценивать данную ситуацию как инфекционное обострение ХОБЛ.
Диагностика инфекционного характера обострения, отвечающего критериям N. Anthoniesen, является основанием для назначения АБТ с учетом данных автора о пользе АБП у больных при наличии трех основных признаков: увеличения количества мокроты, увеличения ее гнойности и усиления одышки (1 тип обострения). Показанием для назначения АБП может быть также наличие двух из вышеприведенных признаков (2 тип обострения), но обязательной при этом должна быть гнойная мокрота, количество микроорганизмов в которой согласно гипотезе «падения и подъема» превышает порог клинической манифестации. Действительно, у амбулаторных больных ХОБЛ имеется тесная корреляция между гнойностью мокроты и наличием в ней микроорганизмов.
Уместно привести результаты двух исследований, дающих ответ на вопрос, кому из больных ХОБЛ целесообразно назначать АБП. Так, у амбулаторных больных с умеренно выраженными симптомами обострения рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование не выявило преимуществ азитромицина в сравнении с плацебо. В другом исследовании у больных с тяжелым обострением ХОБЛ, требующем неинвазивной вентиляции, не получавших АБП, возникали чаще осложнения и вторичная внутрибольничная инфекция.
При принятии решения о назначении АБП больным с обострением ХОБЛ принципиально важным следует считать цель АБТ, которая должна заключаться в эрадикации возбудителя. Такой подход отвечает количественной концепции «падения и подъема», согласно которой степень эрадикации этиологически значимых микроорганизмов определяет продолжительность ремиссии и сроки наступления последующего рецидива.
В ряде исследований показана четкая зависимость между степенью эрадикации и клинической эффективностью АБП у больных ХОБЛ. В открытом рандомизированном исследовании оценивали сравнительную клиническую и бактериологическую эффективность азитромицина и амоксициллина/ клавуланата у 142 больных хроническим бронхитом. Бактериологическая эффективность азитромицина составляла 67%, а клиническое излечение или улучшение наблюдали также у 67% больных. В то же время при лечении амоксициллином/клавуланатом эрадикация достигалась у 99% больных, что сопровождалось значительно более выраженным клиническим эффектом у 97% пациентов. Результаты данного исследования не только подтверждают зависимость между бактериологическим и клиническим эффектами АБП, но и свидетельствуют о большей эффективности амоксициллина/клавуланата у больных ХОБЛ. В проведенном позже ретроспективном анализе 12 исследований с использованием 16 антибиотиков, применяемых в 26 различных режимах, показана тесная корреляция между частотой отсутствия микробной эрадикации и клинической неэффективностью АБТ.
Таким образом, бактериальная эрадикация является основной целью АБТ у больных ХОБЛ. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что эрадикация значительно повышает клиническую эффективность АБТ, снижает стоимость лечения больных, а также уменьшает риск развития антибиотикорезистентности.

Выбор оптимального антибактериального препарата при ХОБЛ
Важным шагом в ведении больных ХОБЛ является выбор оптимального для данного больного АБП. При этом следует ориентироваться на спектр основных возбудителей, тяжесть обострения, вероятность региональной резистентности, безопасность АБП, удобство его применения, стоимостные показатели.
Одним из главных критериев выбора первоначального АБП является знание спектра основных микроорганизмов в развитии обострений и вероятность этиологической роли того или иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации. АБТ обострений ХОБЛ носит эмпирический характер с учетом ориентировочной этиологической диагностики, основанной на клинической ситуации (тяжесть обострения, фоновая патология и др.).
С целью выбора оптимального АБП целесообразна стратификация пациентов в зависимости от тяжести обострения. При легком обострении наиболее частыми клинически значимыми микроорганизмами являются Н. influenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S. pneumoniae, M. catarrhalis. При более тяжелых обострениях (выраженная дыхательная недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), нередко требующих госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес названных микроорганизмов снижается и увеличивается доля грамотрицательных бактерий, в частности различных видов Enterobacteriacеae, P. aeruginosa. Факторы риска колонизации P. aeruginosa при обострении ХОБЛ включают частые назначения АБП (не менее 4 раз за последний год), тяжесть обострений (ОФВ₁ ниже 30% от должного), выделение данного микроорганизма при предыдущих обострениях или колонизация в стабильном периоде заболевания.
Препаратами первого ряда у больных с нетяжелыми обострениями ХОБЛ являются:
· амоксициллин/клавулановая кислота или его незащищенная форма – амоксициллин.
При тяжелых обострениях предпочтительнее:
· амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины II поколения (цефуроксим) или III поколения (цефотаксим, цефтриаксон внутривенно), респираторные фторхинолоны.
При факторах риска инфекции, вызванной P. aeruginosa, обосновано назначение:
· АБП с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацин, тикарциллин/тазобактам, цефтазидим, цефепим).
Препараты, содержащие амоксициллин, активны против основных возбудителей у данной категории пациентов, остаются препаратами выбора при обострениях ХОБЛ. Проблема назначения амоксициллина может возникать в регионах с высоким уровнем пенициллинрезистентности S. pneumoniae, с чем, вероятно, связано отсутствие или недостаточная эффективность данного препарата в ряде случаев ХОБЛ.
Амоксициллин/клавулановая кислота у больных с обострением хронического бронхита имеет ряд преимуществ. Это касается прежде всего случаев наличия Н. influenzae, продуцирующих β-лактамазу. Частота этих штаммов H. influenzae колеблется в широком диапазоне и в некоторых регионах достигает 30%. С учетом того, что Н. influenzae является основным возбудителем при обострениях ХОБЛ, назначение защищенных пенициллинов считается достаточно обоснованным и целесообразным.
Наряду с активностью против устойчивых штаммов Н. influenzae амоксициллин/клавуланат оказывается эффективен в отношении S. pneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата, позволяющими создавать высокую минимальную подавляющую концентрацию для резистентного S. pneumoniae. Данный эффект особенно выражен при использовании амоксициллина/клавуланата в дозе 875/125 мг, применяемой двукратно.
В одном из исследований была продемонстрирована большая эффективность высоких доз амоксициллина/клавуланата у детей (90 мг/кг 2 раза в сутки в течение 10 дней) по сравнению с азитромицином (5 мг/кг в сутки в течение 4 дней) на носительство в носоглотке пенициллинрезистентного S. pneumoniae и H. influenzae, продуцирующей β-лактамазу. При применении амоксициллина/клавуланата достигнута эрадикация всех штаммов S. pneumoniae (c высокой и промежуточной чувствительностью) и 73% пенициллинрезистентных штаммов. Азитромицин вызывал эрадикацию только 69% чувствительных и 29% резистентных штаммов. Более выраженная эрадикационная способность амоксициллина/клавуланата по сравнению с азитромицином отмечена также в отношении Н. influenzae как продуцирующей, так и непродуцирующей β-лактамазу. Активность амоксициллин/клавуланата по отношению к устойчивым штаммам S. pneumoniae дает основание к назначению препарата у больных ХОБЛ с высоким риском пенициллинрезистентности S. pneumoniae.
По данным рандомизированного сравнительного исследования эффективности кларитромицина и амоксициллина/клавулановой кислоты при лечении обострения хронического бронхита, клиническое излечение у больных, леченных кларитромицином и амоксициллином/клавуланатом, отмечено у 85 и 87% соответственно, а бактериологическая эффективность зарегистрирована среди 92 и 89% пациентов соответственно из числа, имевших клиническое улучшение. Дозы кларитромицина (таблетки с медленным высвобождением препарата) и амоксициллина/клавуланата составляли 500 мг однократно в сутки в течение 7 дней и 875 мг дважды в сутки в течение 10 дней соответственно. Желудочно-кишечные симптомы возникали реже у больных, получавших 7-дневный курс кларитромицина, но в этой группе чаще отмечены нарушения вкуса.
У большинства больных ХОБЛ эффективны макролиды, несмотря на регистрируемую к ним резистентность S. pneumoniae и низкую природную чувствительность Н. influenzae. Высказывается предположение, что данный эффект может быть частично обусловлен противовоспалительной активностью макролидов. Среди макролидов используются преимущественно азитромицин и кларитромицин, с которыми сравниваются новые АБП других классов.
В то же время способность макролидов к эрадикации основных возбудителей значительно уступает защищенным пенициллинам и фторхинолонам. Так, в рандомизированных клинических исследованиях хронического бронхита при применении амоксициллина/клавуланата эрадикация была достигнута в 99% и в 67% – при применении азитромицина. В другом исследовании при применении ципрофлоксацина эрадикация была достигнута в 92% случаев и в 77% – при применении кларитромицина.
Специальная группа экспертов ВОЗ, специализирующихся по выработке рекомендаций для применения АБП, рекомендует амоксициллин/клавулановую кислоту в качестве препарата выбора при лечении больных хроническим бронхитом. Во всех современных рекомендациях по ХОБЛ амоксициллин/клавуланат входит в препараты первой линии. Новые формы препарата позволяют использовать его 2 раза в день в дозе 875/125 мг.
Альтернативой защищенным пенициллинам могут быть новые (респираторные) фторхинолоны (спарфлоксацин, моксифлоксацин, левофлоксацин), обладающие широким спектром антимикробной активности против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, пенициллинрезистентных штаммов S. pneumoniae и Н. influenzae. Респираторные фторхинолоны способны создавать высокую концентрацию в бронхиальном содержимом, имеют почти полную биодоступность при приеме внутрь.
С позиции значения микробной эрадикации при АБТ оценка эффективности назначенного АБП должна основываться не столько на купировании клинических симптомов обострения, сколько на обеспечении длительного безрецидивного периода и качества достигнутой ремиссии. Такой подход представляется важным для клинициста, поскольку оценка эффективности назначенного АБП, а следовательно, и рекомендации относительно дальнейшего его применения в соответствующих ситуациях определяются главным образом отдаленными результатами.

Неэффективность АБТ обострений ХОБЛ и возможные пути ее коррекции
Особого внимания заслуживают причины неэффективности АБТ у больных с обострением ХОБЛ. Приблизительно 10-20% больных не отвечают на АБП, что требует выявления причин неэффективности и методов коррекции АБТ. Среди основных причин плохого ответа больных на АБТ необходимо иметь в виду следующие:
· выбор неадекватного АБП;
· отсутствие эрадикации микроорганизма;
· наличие резистентных штаммов основных возбудителей;
· наличие новых штаммов основных возбудителей;
· наличие более редких возбудителей;
· плохая приверженность больных к лечению.
Ошибка в выборе первоначального АБП может быть связана, с одной стороны, с недоучетом спектра наиболее вероятных в данной ситуации возбудителей, а с другой – антимикробной активностью назначенного препарата.
Недостаточный клинический эффект может быть связан с отсутствием или неполной эрадикацией микроорганизмов, в пользу чего свидетельствуют данные о корреляции между степенью эрадикации возбудителя и клиническим эффектом на фоне применения различных АБП. С учетом этого уместно напомнить, что основной целью АБТ у больных острым бронхитом является эрадикация этиологически значимого микроорганизма.
Вероятность резистентности микроорганизмов (пенициллинрезистентность S. pneumoniae, H. influenzae, продуцирующая β-лактамазы) определяется региональными особенностями, а также наличием факторов риска, что следует учитывать при выборе АБП. В ситуациях с высоким риском антибиотикорезистентности предпочтительнее назначение защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат 875 мг по амоксициллину), а также респираторных фторхинолонов.
Полученные данные о выделении у больных ХОБЛ штаммов S. pneumoniae, Н. influenzae и М. catharralis с новым фенотипом и предположение об этиологической роли в развитии обострения именно таких штаммов указанных микроорганизмов позволяют считать, что неэффективность АБТ, по крайней мере, у части больных может быть обусловлена появлением новых штаммов. Однако эти данные требуют подтверждения и пока не могут служить основанием для изменения стратегии и тактики АБТ у больных ХОБЛ. Причиной неэффективности АБТ может быть небактериальная инфекция, поскольку накапливается все больше данных о возможной этиологической роли респираторных вирусов в развитии ХОБЛ.
При отсутствии эффекта от АБТ следует иметь в виду плохую приверженность больных к лечению, обусловленную различными причинами (побочные эффекты, неудобный режим дозирования и др.). По данным Niederman, 54% американских пациентов не завершают предписанного врачом курса АБТ, преждевременно прекращая лечение или уменьшая дозу АБП по мере улучшения своего самочувствия; 56% больных не выполняют режим дозирования, что, вероятно, связано с необходимостью приема препарата более 2 раз в сутки; 82% пациентов предпочитают прием АБП 1 или 2 раза в сутки, и только 5% выполняют назначение препарата в течение 2 недель.
С целью обеспечения высокого комплайенса назначенный АБП должен приниматься внутрь 1-2 раза в сутки в течение не менее 5, желательно 7 дней, что соответствует современным требованиям АБТ при обострении ХОБЛ.
К факторам риска плохого ответа на АБТ больных ХОБЛ относится частота обострений за предыдущий год. Процент больных с неэффективностью АБТ возрастает по мере увеличения частоты обострений за предшествующие два года.

Оригинальный амоксициллин/клавуланат зарегистрирован в Украине компанией GlaxoSmithKline под названием Аугментин.

Статья напечатана в сокращении.

«Справочник поликлинического врача», том 3, № 3, 2004 г.

Комментарии к статье