Фулвестрант – противоопухолевый препарат, который предназначен для лечения распространенного рака молочной железы (РМЖ) с наличием эстрогеновых рецепторов у женщин в постменопаузе и отличается от известных уже антиэстрогенов принципиально новым механизмом действия и отсутствием агонистических эффектов. В статье представлены результаты ряда доклинических и клинических исследований по эффективности и переносимости фулвестранта в сравнении с другими препаратами, используемыми при гормональной терапии. Проведение дальнейших исследований позволит определить роль и место этого нового препарата в эндокринной терапии рака молочной железы.

Роль эстрогенов в развитии рака молочной железы
Взаимосвязь между процессами роста опухолевых клеток при РМЖ и эстрогенами впервые была установлена в 1896 г. George Beatson. Этим исследователем также было предложено выполнение овариэктомии с целью прекращения гормонального влияния на опухолевые клетки. С середины 1940-х гг. в лечении РМЖ стали использовать высокие дозы эстрогена, а также его синтетического аналога, например диэтилстильбэстрола (DES). Однако уже к началу 1970-х гг. была обнаружена связь между DES и развитием некоторых новообразований женской репродуктивной системы и ряда других заболеваний на фоне использования данного препарата in utero. Вместе с тем, DES продолжали использовать в лечении распространенного РМЖ в качестве альтернативы химиотерапии у некоторых пациенток с прогрессированием заболевания на фоне проведения других видов гормонотерапии. По мере развития эндокринологии развивались и методы эндокринной терапии РМЖ. Первоначально антиэстрогены, синтезированные в 1950-х гг., предназначались для немедленной контрацепции, которая оказалась неэффективной. В 1960-х гг. были выделены рецепторы эстрогена и установлено их наличие в тканях матки и влагалища. При этом было обнаружено, что какая-то часть клеток опухоли молочной железы содержит протеины рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестинов (ПР), соответственно, их клеточный рост и развитие зависят от гормонального влияния.
Это послужило основанием для использования антиэстрогенов в лечении РМЖ. Однако результаты исследований первых синтетических аналогов разочаровали вследствие плохой переносимости препаратов.

Разработка селективных модуляторов рецепторов эстрогенов (СМРЭ)
Тамоксифен представляет собой нестероидный трифенилэтиленовый агент (рис. 1), обладающий свойствами частичного агониста РЭ: эффект антагониста реализуется в клетках молочной железы, а агониста – в других эстрогензависимых клетках (костная ткань и эндометрий). Эффект тамоксифена как частичного агониста в отношении эндометрия приводит к повышению его пролиферации, а при длительном использовании препарата – к увеличению риска развития рака эндометрия.
Тамоксифен – первый успешно используемый СМРЭ. Он был синтезирован в середине 1960-х гг. в качестве средства, влияющего на фертильность. В лечении распространенного РМЖ тамоксифен стал применяться с начала 1970-х гг. С учетом хорошей эффективности и переносимости в 1973 г. препарат получил лицензию для использования в Великобритании у женщин с распространенным РМЖ в постменопаузе. В дальнейшем проводились исследования по изучению тамоксифена в адъювантной гормонотерапии РМЖ, а также с целью профилактики этого заболевания.
Успешное применение тамоксифена послужило поводом для изучения новых аналогов трифенилэтилена с более высокой эффективностью и меньшим проявлением частичного агонизма.
Торемифен, дролоксифен и идоксифен – производные трифенилэтилена из группы СМРЭ I поколения – сходны по структуре с тамоксифеном, но по данным доклинических исследований обладают по сравнению с ним рядом преимуществ по эффективности и безопасности. Однако оказалось, что все новые аналоги трифенилэтилена имеют перекрестную резистентность с тамоксифеном при их использовании как в адъювантной терапии РМЖ, так и при лечении его распространенных форм, что нивелировало преимущества этих препаратов, выявленные в доклинических исследованиях. В настоящее время продолжаются исследования торемифена, предпринятые с целью изучения его эффективности по предупреждению развития РМЖ. Основаниями к проведению этих исследований послужили сходная с тамоксифеном эффективность и менее выраженные свойства агониста у торемифена.
В 1980-х гг. были синтезированы СМРЭ II поколения, которые были сходны с ралоксифеном по структуре молекулы бензотиофена (рис. 1). Вместе с тем, ни ралоксифен, ни арзоксифен не продемонстрировали преимуществ по клинической эффективности в лечении распространенного РМЖ по сравнению с тамоксифеном. Оба препарата были не эффективны для преодоления резистентности к тамоксифену. Имеющиеся на сегодня данные позволяют предположить, что СМРЭ III поколения не оказывают влияния на ткань матки, однако окончательные выводы будут сделаны после дальнейших исследований.

Поиск и разработка более эффективных антиэстрогенов
В поиске новых веществ, способных вызвать полную блокаду сигнальных путей РЭ, в качестве основы использовался эстрадиол. ICI 164384 оказался первым чистым антагонистом эстрогена, который, как было показано в исследовании на крысах, блокирует действие на ткань матки эстрадиола и тамоксифена. В дальнейших исследованиях ICI 164384 продемонстрировал хорошую эффективность, что послужило основанием для синтеза ICI 182780 (фулвестрант (Фазлодекс) (рис. 1).
Фулвестрант обладает сродством к РЭ, по степени выраженности равным эстрадиолу и превосходящим тамоксифен. Способность связываться с РЭ у фулвестранта и тамоксифена составляет 89 и 2,5% соответственно от связывающей способности эстрадиола. Фулвестрант отличается от СМРЭ и по механизму действия. Процесс активации РЭ под действием эстрадиола включает димеризацию рецептора, вслед за которой происходит транслокация димерного комплекса в клеточное ядро. Связь белков-коактиваторов и корепрессоров с центрами активации димера РЭ делают возможным экспрессию гена. При использовании СМРЭ также происходит димеризация рецептора, однако белки-коактиваторы связываются только с одним активационным центром. При этом совершается лишь частичная экспрессия гена. Остаточная экспрессия генов, регулируемых эстрогеном, приводит к реализации у СМРЭ свойств агониста в определенных тканях. Фулвестрант нарушает процессы димеризации РЭ и транслокации, блокируя связывание кофактора с обоими активационными центрами. Комплекс фулвестранта с РЭ не стабилен и подвергается быстрому разрушению, что приводит к сокращению уровня цитоплазматических белков РЭ и прекращению передачи сигналов через РЭ, инициированной эстрогеном. Выраженность блокирования РЭ и уменьшения передачи сигнала эстрогена, возникающие под действием фулвестранта, – уникальные свойства данного препарата, отличающие его от всего класса СМРЭ.

Результаты доклинических и первых клинических исследований фулвестранта
Влияние на рост опухолевых клеток
Было показано, что фулвестрант эффективно ингибирует in vitro рост РЭ позитивных клеток РМЖ MCF-7, и этот эффект выражен в большей степени по сравнению с тамоксифеном.
Показано, что фулвестрант уменьшает внутриклеточный уровень РЭ и подавляет экспрессию других белков, регулируемых эстрогеном в большей степени, чем тамоксифен. Тамоксифен восстанавливает потерю белка РЭ, а также регуляцию рецепторов прогестерона (РП), вызванные фулвестрантом, что свидетельствует о разных механизмах действия этих препаратов. Аналогичные данные, полученные в исследованиях по изучению ксенотрансплантата опухолевой линии клеток MCF-7, свидетельствуют об эффективной супрессии фулвестрантом роста опухолевых клеток под воздействием эстрадиола и уменьшении внутриклеточного уровня белка РЭ. Также выявлена длительно существующая чувствительность тамоксифенрезистентных опухолевых клеток у мышей с иммунодефицитом к фулвестранту. Таким образом, разные механизмы действия тамоксифена и фулвестранта предотвращают развитие перекрестной резистентности между этими препаратами, что находит свое отражение в клинической практике.
Супрессия белков РЭ и РП наблюдается при однократном введении фулвестранта перед радикальным оперативным вмешательством у женщин в постменопаузе с первичным РМЖ. Уменьшение экспрессии этих протеинов при использовании фулвестранта по 50, 125 и 250 мг имело дозозависимый характер. Фулвестрант в дозе 250 мг вызывает значительное уменьшение экспрессии РЭ и РП по сравнению с тамоксифеном. В то же время тамоксифен, обладая свойствами частичного агониста, вызывает увеличение экспрессии РП (рис. 2).

Отсутствие стимулирующего эффекта на матку
Важным аспектом разработки более эффективных антиэстрогенов является элиминация свойств частичных агонистов наряду с усилением свойств антагонистов в отношении роста опухолевых клеток. В ряде исследований продемонстрирована способность фулвестранта in vivo ингибировать стимулирующие эффекты эстрадиола и тамоксифена у незрелых крыс или крыс после овариэктомии. Показано, что фулвестрант подавляет эстроген-индуцированную пролиферацию эндометрия у обезьян, которым была выполнена овариэктомия. Это явление свидетельствует об отсутствии у фулвестранта свойств агониста в отношении эндометрия. Сходные результаты были получены в исследовании I фазы у здоровых добровольцев, у которых использование фулвестранта не приводило к увеличению толщины эндометрия. Кроме того, фулвестрант в комбинации с этинилэстрадиолом по сравнению с приемом только эстрадиола значительно снижает стимуляцию эндометрия (р=0,0001). Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии у фулвестранта свойств агониста при наличии антиэстрогенной активности.

Влияние на костную ткань, уровень липидов и мозговую деятельность
Результаты доклинических исследований влияния фулвестранта на костную ткань противоречивы, но в целом свидетельствуют об отсутствии этого эффекта. В одном из исследований выявлено, что фулвестрант уменьшает объем костной ткани у взрослых крыс, не оказывая влияния на рост надкостницы и пластинок. В то же время по результатам другого исследования фулвестрант не влиял на плотность костной ткани. Таким образом, эффекты, оказываемые фулвестрантом на костную ткань, требуют дальнейшего изучения. По данным доклинических и клинических исследований фулвестрант не влияет на уровень липидов в сыворотке, жировой обмен и мозговую деятельность. Данных, указывающих на способность фулвестранта проникать через гематоэнцефалический барьер, в настоящее время не получено.

ІІІ фаза клинических испытаний фулвестранта при распространенном РМЖ
Результаты ряда клинических исследований III фазы свидетельствуют об эффективности фулвестранта в терапии гормоночувствительных форм распространенного РМЖ у женщин в постменопаузе. В комбинированном анализе результатов двух исследований, предпринятых в Северной Америке, Европе, Южной Африке и Австралии, проведено сравнение эффективности фулвестранта (250 мг в виде внутримышечной инъекции 1 раз в месяц) и ингибитора ароматазы (ИА) III поколения анастрозола (ежедневно в дозе 1 мг) у 851 женщины в постменопаузе при прогрессировании на фоне предшествующей антиэстрогенной терапии (преимущественно тамоксифеном). Расчетное среднее время до прогрессирования (time to progression, TTP) в группе пациенток, получавших терапию фулвестрантом, составило 5,5 мес (n=428), анастрозолом – 4,1 мес (n=423; относительный риск (ОР) 0,95) (рис. 3).
Показатели клинического успеха (объективный ответ (ОО) + стабилизация заболевания 24 нед и более) при медиане наблюдения 15,1 мес в сравниваемых группах были сопоставимыми (43,5 и 40,9% при лечении фулвестрантом и анастрозолом соответственно). Показатели ОО составили 19,2 и 16,5% соответственно. Длительность ответа на терапию при дальнейшем наблюдении за больными, ответившими на терапию (медиана 22,1 мес), составила 16,7 мес при использовании фулвестранта и 13,7 мес – анастрозола. На основании данных представленного комбинированного анализа можно заключить, что фулвестрант по меньшей мере не уступает по эффективности анастрозолу в терапии второй линии гормоночувствительных форм распространенного РМЖ у женщин в постменопаузе. В настоящее время фулвестрант одобрен для использования в ряде стран ЕС, США, Бразилии, России.
В рамках комбинированного анализа отдельно рассмотрены результаты гормонотерапии пациенток в группах с наличием (n=381) и отсутствием (n=470) метастатического поражения внутренних органов. Показатели общего ответа и клинического успеха в анализируемых группах оказались сопоставимыми, несмотря на предполагаемые худшие результаты терапии больных с метастатическим РМЖ. Анализ общей выживаемости позволил установить, что при медиане наблюдения 27 мес частота смертельных исходов при использовании фулвестранта и анастрозола составила 74,5 и 76,1% соответственно. Статистически значимых различий в медиане времени до развития смертельного исхода в сравниваемых группах не выявлено (27,4 мес при лечении фулвестрантом и 27,7 мес – анастрозолом; ОР 0,98; p=0,81).
В другом исследовании был проведен сравнительный анализ эффективности фулвестранта и тамоксифена в терапии распространенного РМЖ у 587 женщин в постменопаузе, которые ранее не получали эндокринного лечения или химиотерапии. Тамоксифен в качестве адъювантной терапии был использован примерно у 25% пациенток. При медиане наблюдения 14,5 мес различия в показателях ТТР между анализируемыми группами оказались статистически не значимыми (6,8 и 8,3 мес при лечении фулвестрантом и тамоксифеном соответственно; ОР 1,18; р=0,088).
При проспективном анализе, отдельно проведенном в группе пациенток с РЭ- и/или ПР-позитивным РМЖ, в группах терапии фулвестрантом (n=247; 78,8%) и тамоксифеном (n=212; 77,4%) ТТР составило 8,2 и 8,3 мес соответственно (ОР l,10; р=0,388). При ретроспективном анализе результатов терапии пациенток с РЭ- и РП-позитивным РМЖ статистически значимых различий по показателям ТТР между сравниваемыми группами также не выявлено (11,4 мес и 8,5 мес при использовании фулвестранта и тамоксифена соответственно; ОР 0,85; р=0,306).

Фулвестрант при последовательном использовании препаратов гормонотерапии
Во ІІ фазе изучения эффективности фулвестранта у пациентов с прогрессированием РМЖ после успешно проведенной гормонотерапии тамоксифеном и ИА клинический ответ был получен у 19 (28%) из 67 больных, получавших фулвестрант. В другом аналогичном исследовании клинический успех был достигнут у 16 (28,6%) из 56 больных, получавших фулвестрант после двух линий гормонотерапии. Кроме того, данные ретроспективного анализа опросников пациенток с прогрессированием заболевания на фоне терапии фулвестрантом свидетельствуют о сохранении чувствительности к другим видам гормонотерапии. В исследованиях по сравнению фулвестранта и тамоксифена, а также фулвестранта и анастрозола показано, что примерно у половины пациенток, последовательно получающих гормонотерапию ИА, тамоксифеном и прогестинами, удается добиться клинического успеха независимо от их ответа на терапию фулвестрантом. В продолжающейся III фазе клинических испытаний планируется оценить эффективность фулвестранта при развитии неудач терапии ИА, а также изучить эффективность комбинации фулвестранта с другими лекарственными препаратами.
Таким образом, имеющиеся данные указывают на эффективность использования фулвестранта после предшествующей гормонотерапии и не исключают возможности проведения дальнейшего эндокринного лечения, тем самым демонстрируя роль данного препарата в последовательной терапии пациенток с гормоночувствительными формами распространенного РМЖ.

Переносимость терапии фулвестрантом
Лечение фулвестрантом характеризуется хорошей переносимостью. При этом частота развития нежелательных явлений (НЯ) при использовании фулвестранта и других гормональных препаратов сопоставима. В комбинированном анализе исследований фулвестранта и анастрозола в терапии второй линии распространенного РМЖ был представлен спектр НЯ (табл.). Преимущественно наблюдались побочные эффекты легкой и средней степеней выраженности, частота которых была сопоставима в сравниваемых лечебных группах (46 и 40% при использовании фулвестранта и анастрозола соответственно).
Частота известных НЯ (нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, суставов, приливы, тромбоэмболии, инфекции мочевыделительной системы, вагиниты, увеличение массы тела) была невысокой в обеих анализируемых группах. Данные таблицы показывают, что частота нарушений со стороны суставов была достоверно меньше у пациенток, получавших терапию фулвестрантом, по сравнению с анастрозолом (р=0,0036). При использовании фулвестранта частота реакций в местах инъекций препарата была небольшой, лишь у 2 (0,5%) пациенток осложнения данного характера явились причиной прекращения гормонотерапии изучаемым препаратом. В целом в каждой лечебной группе у 1% пациенток НЯ становились причиной прекращения гормонотерапии.
В одном из исследований, в котором фулвестрант сравнивали с тамоксифеном в качестве первой линии терапии распространенного РМЖ, частота НЯ, обусловленных использованием данных препаратов, оказалась сходной (42% при лечении фулвестрантом и 51% – тамоксифеном).
Достоверных различий по частоте ожидаемых НЯ между лечебными группами также не было выявлено: нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта – 37,1 и 43,2%, приливы – 17,7 и 24,7%, вагиниты – 3,9 и 6,3%, тромбоэмболии – 5,8 и 3,3% соответственно.
Реакции в месте инъекций препаратов развивались с сопоставимой частотой при использовании фулвестранта (7,1%) и плацебо (8,1%). Три пациента прекратили участие в исследовании вследствие развития НЯ, обусловленных проводимой терапией.
В целом фулвестрант характеризуется хорошей переносимостью по сравнению с другими препаратами гормонотерапии. Меньшая частота приливов, а также осложнений со стороны суставов может свидетельствовать о преимуществе фулвестранта над анастрозолом у определенной категории больных. Кроме того, при непрямом сравнении также выявлена лучшая переносимость фулвестранта по сравнению с экземестаном в отношении таких НЯ, как увеличение массы тела, диарея и другие гастроинтестинальные нарушения. Однако окончательные выводы могут быть сделаны после проведения рандомизированных исследований.

Выводы
Результатом поиска новых СМРЭ с улучшенными характеристиками в отношении связывания рецепторов и меньшей частотой НЯ, обусловленных преимущественно агонистическими свойствами препарата, стало открытие фулвестранта. Отсутствие у фулвестранта перекрестной резистентности с другими известными препаратами гормонотерапии, включая СМРЭ, позволяет использовать его на одном из этапов последовательной терапии РМЖ. Фулвестрант характеризуется хорошей эффективностью и переносимостью при лечении пациентов с распространенным РМЖ. Препарат является первым представителем нового класса антагонистов РЭ, не обладающим свойствами агониста и одобренным для лечения РМЖ. Результаты продолжающихся в настоящее время рандомизированных клинических исследований позволят определить роль фулвестранта в лечении гормоночувствительных форм РМЖ.

Список литературы находится в редакции.

«Современная онкология», 2007 г.

Комментарии к статье