Антагонисты кальция (АК) представляют собой гетерогенную группу с разнообразными фармакологическими свойствами. Эти препараты обладают широким спектром терапевтических возможностей в лечении артериальной гипертензии (АГ), стабильной стенокардии, суправентрикулярных аритмий (фенилалкиламины) и субарахноидальной гематомы (нимодипин). Высокая эффективность в снижении артериального давления (АД) поставила их в ряд препаратов первой линии.
Однако гипертензия часто сочетается с атеросклерозом, ишемической болезнью сердца (ИБС), дисфункцией левого желудочка, сердечной недостаточностью (СН), хроническими болезнями почек и сахарным диабетом, и длительная терапия АК в этих разнообразных клинических условиях также должна быть оценена дифференцировано. Поскольку АГ является наиболее распространенным среди всех сердечно-сосудистых заболеваний (печально рекордный показатель по Украине – более 10 млн больных), такой подход к рассмотрению общих достоинств и проблем лечения АК представляется оправданным. Терапия АГ как эссенциальной, так и симптоматической, как неосложненной, так и сочетающейся с различными состояниями, определяющими усугубление сердечно-сосудистого прогноза, в нашей стране остается серьезной проблемой. Большинство пациентов с АГ не достигает ни рекомендованного в настоящее время АД, ни считающихся целевыми для таких больных уровней липидов и (в случае наличия сопутствующего сахарного диабета) гликемии.
В этой связи появление любого качественного гипотензивного средства с доказанными эффективностью, органопротективными свойствами, безопасностью и длительным действием можно рассматривать как позитивный момент, расширяющий наши возможности в лечении АГ. Всеми перечисленными характеристиками обладает недавно выведенный на отечественный фармацевтический рынок препарат Коринфар Уно, производимый компанией PLIVA и представляющий совместную немецко-швейцарскую разработку.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 Днепропетровской государственной медицинской академии Елена Акиндиновна Коваль анализирует основания для применения антагонистов кальция.
– Современные руководства рекомендуют применение АК у больных с АГ (особенно пожилых), стабильной ИБС, каротидным атеросклерозом, заболеваниями периферических артерий и диабетом, возможно их применение во время беременности. Несмотря на явные успехи терапии, ряд вопросов, возникших при использовании дигидропиридиновых АК (ДАК) короткого действия, и более всего нифедипина, после инфаркта миокарда (ИМ), а также при болезнях почек, породил дискуссии о целесообразности широкого применения их современных аналогов длительного действия. Рассмотрение этих вопросов представляет значительный практический интерес.
Данные метаанализов по применению АК в сравнении с плацебо и с иными классами основных гипотензивных препаратов многочисленны и охватывают 42 исследования. В 8 из них АК сравнивали с диуретиками (ДУ) в низких дозах, в 5 – с бета-блокаторами (ББ), еще в 5 – с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ; B. Psaty et al., 2003). В ряде проектов также сопоставляли традиционную (ББ + ДУ) и новую (АК, ИАПФ/антагонист рецепторов ангиотензина – АРА) терапию. Результаты этих метаанализов свидетельствуют, что ДАК эффективны в лечении АГ, особенно у пожилых больных с систолической АГ (S.I. Chaudhry et al., 2004). Так, нитрендипин показал возможность снижения частоты инсультов у пожилых пациентов с АГ (J.A. Staessen et al., 1998), а также у больных негроидной расы.
Из этого массива информации хотелось бы выделить результаты использования ДАК, а именно нифедипина пролонгированного действия (НПД), поскольку, в основном, внимание при анализе данных уделяется новым препаратам – амлодипину (ALLHAT, ASCOT) и другим, что невольно наводит на мысль о возможной полной утрате актуальности терапии с помощью первого классического ДАК – нифедипина. Так ли это?
В исследовании INSIGHT (M. Brown et al., 2000) 6321 больной с АГ получал либо НПД, либо гидрохлортиазид с амилоридом. Атенолол или эналаприл использовали в качестве второй линии терапии, однако и через 48 мес более 70% больных оставались на монотерапии. Первичная точка – совокупность сердечно-сосудистой смерти (ССС), ИМ, СН или инсульта – была одинаковой в обеих группах при одинаковой и достаточно значимой степени снижения АД (с 173/99 до 138/82 мм рт. ст.). Однако частота побочных эффектов терапии была достоверно выше в группе ДУ (p=0,02).
В целом иные исследования АК и ДУ показали большее снижение частоты инсульта при терапии АК и меньшее число метаболических нарушений: гипергликемии, гипокалиемии. Наряду со снижением АД для более точного прогнозирования риска негативного клинического исхода имеет значение толщина интимы и медии каротидных артерий (ТИМ). ДАК в ряде проектов вызывали большее замедление прогрессирования каротидного атеросклероза и увеличение ТИМ в сравнении с ДУ при одинаковой степени снижения АД (MIDAS, VHAS, ELSA) (Ph.R. Liebson, 2006). Очевидно, независимый от степени снижения АД антиатеросклеротический эффект препаратов связан с нормализацией эндотелий-зависимой дилатации, супрессией оксидативного стресса под влиянием ДАК, но не атенолола.
Ранее в рамках исследования иммунопатогенеза атеросклероза и возможностей коррекции неблагоприятных иммунологических изменений нами было предпринято изучение ДАК на примере нифедипина и сопоставление его влияния с таковым ББ. Предпосылкой послужила гипотеза, что проатерогенное действие ББ и антиатерогенное ДАК нифедипина, возможно, находятся в обратно пропорциональной связи с присущей ББ наряду с гемодинамическими эффектами активацией лейкоцитов и стимуляцией воспаления, а также супрессивным действием на лейкоциты ДАК.
Наряду с клинической эффективностью ДАК (антиангинальный эффект, рост пороговой мощности нагрузки в среднем на 50 Вт у больных со стабильной ИБС), сопоставимой с действием ББ, терапия ДАК нифедипином вызвала и ряд дополнительных позитивных изменений, существенных для назначения многолетнего базисного лечения. Так, имело место умеренное, но недостоверное улучшение показателей липидограммы: снижение содержания общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов без падения уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Кроме того, применение нифедипина привело к достоверному изменению содержания внутриклеточных липидов в основных лейкоцитарных популяциях. Так, уровень липидов в моноцитах (значимый показатель атерогенности) снизился с 84,2±3,2 до 33,5±5,5 пг/кл (p<0,01), в нейтрофилах – с 95,5±4,2 пг/кл до 73,4±3,9 пг/кл (p<0,05), а содержание липидов в лимфоцитах несколько возросло. То есть профиль содержания липидов в основных лейкоцитарных популяциях нормализовался, что привело и к стабилизации их функциональной активности.
Под влиянием терапии также достоверно снизилась экспрессия лимфоцитами рецепторов активации: α₁, CD25, CD38, HLA-DR (p<0,05), а также количество активных натуральных киллеров. Значительно изменилась под влиянием лечения и функциональная активность фагоцитов. Нифедипин при длительном приеме существенно и достоверно снижал продукцию нейтрофилами и моноцитами цитотоксического супероксиданиона, индуцированную атерогенными циркулирующими иммунными комплексами, одновременно усилив их фагоцитоз. Достоверно также снизился синтез одного из основных высокореактогенных биоактивных липидов – лейкотриена В4, особенно моноцитами, нормализовалось состояние системы комплемента, достоверно снизилось прежде повышенное содержание иммуноглобулинов классов А и G. При этом нормализовался уровень общих циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, значительно снизилось содержание в них общих липидов, что существенно уменьшает атерогенность сыворотки больных. Подобных изменений при приеме атенолола и пропранолола мы не наблюдали. Позитивная клинико-иммунологическая динамика под влиянием применения ДАК нифедипина выразилась также в исчезновении прогностически неблагоприятного переактивационного типа иммунограммы, отмеченного у пациентов до начала регулярной терапии, и сменой его менее негативными активационным, переходным и нормальным.
Возвращаясь к сравнительному анализу эффективности и прогностической значимости терапии ДАК и других классов антигипертензивных препаратов, следует отметить, что наиболее значимые метаанализы The Blood Pressure Treatment Trialists, сопоставившие данные 5 клинических исследований применения ДАК и ИАПФ, продемонстрировали значительное преимущество ИАПФ в снижении частоты развития СН (если судить главным образом по наличию и выраженности отеков, как было в большинстве исследований). Однако ДАК показали преимущества в предотвращении инсультов. Не найдено достоверной разницы для ИБС, основных неблагоприятных кардиоваскулярных событий, ССС или общей смертности, хотя наблюдалась тенденция в пользу ИАПФ относительно основных неблагоприятных кардиоваскулярных событий. Но также установлена позитивная тенденция влияния ДАК на ССС и общую смертность. Сопоставление исходов с уровнем снижения АД показало его определяющее значение, за исключением развития СН (Ph.R. Liebson, 2006).
Одним из немногочисленных исследований с прямым сравнением эффективности лечения больных с АГ НПД и ИАПФ было исследование JMIC-B (Y. Yui et al., 2004; E. Shinoda et al., 2005). 1650 японцев в возрасте до 75 лет имели сочетание АГ и стабильной ИБС и более 3 лет получали НПД либо разные ИАПФ. Разницы в смертности не отмечено. Большее сужение диаметра коронарной артерии было зафиксировано в группе АК, но число прогрессирующих поражений было достоверно ниже в группе НПД (р=0,019). НПД оказался особенно эффективен в предупреждении прогрессирования стенозов (<40%), что свидетельствует в пользу его раннего и длительного назначения пациентам со стабильной ИБС и соответствующими показаниями.
В более поздних исследованиях применения НПД (20 мг) и эналаприла (20 мг) у больных с мягкой и умеренной АГ, несмотря на одинаковую степень снижения АД в группе нифедипина, зафиксировано снижение содержания фактора фон Виллебранда, хотя концентрация других провоспалительных маркеров (ICAM-1, E-селектин) снижалась одинаково благодаря обоим методам лечения (E. Agabiti-Rossei, 2005). Изучение сравнительного влияния НПД и эналаприла на выраженность гипертрофии левого желудочка в исследовании PRESERVE (R.B. Devereux et al., 2001) показало, что оба препарата имели одинаковую эффективность в уменьшении массы левого желудочка и улучшении диастолического наполнения.
Что касается хронических заболеваний почек и сравнительного эффекта терапии ДАК и ИАПФ, следует констатировать преимущество последних, исходя из результатов наиболее известных исследований ABCD, AASK, а также преимущество недигидропиридиновых АК перед ДАК. В отношении инсульта можно заключить, что имеется преимущество ДАК перед ДУ и ББ, однако они несколько уступают АРА (в частности в исследовании MOSES). Относительно длительно обсуждавшегося риска продолжительного приема ДАК и возникновения ИМ следует вспомнить результаты исследования ACTION, в котором негативное влияние НПД с повышением риска ИМ у больных со стабильной ИБС не подтвердилось (J. Lubsen et al., 2005). Интригующим является также факт, что в этом исследовании выявлено снижение частоты СН у пациентов с сочетанием АГ и ИБС при лечении НПД в сравнении с диуретиками (Ph.R., Liebson, 2006).
Исходя из современных международных и украинских рекомендаций по лечению АГ и ее сочетаний с иной сердечно-сосудистой патологией, дальнейшее совершенствование терапии видится не в противопоставлении одного класса препаратов другому, а в рациональном комбинированном применении лекарственных средств, уже доказавших свою эффективность и безопасность. Помимо медицинских аспектов, этот подход имеет и социальные преимущества. Так, в недавнем исследовании стоимости/эффективности различных режимов гипотензивной терапии (NICE) НПД и кандесартаном установлено, что в течение 8-недельного лечения контроль АД был значительно лучшим (на 11,8%) в группе комбинированной терапии, что обусловливало снижение расходов на лечение одного больного в среднем на 8,9% при позитивной тенденции к урежению побочных эффектов терапии: 7,7 против 9,4% (K. Fujikawa et al., 2005). Эти результаты имеют и теоретические предпосылки. Так, на модели СН у животных показано, что нифедипин, добавляемый к кандесартану, повышает плотность капилляров и снижает уровень оксидантного стресса по сравнению с монотерапией сартаном (N. Okuda et al., 2005).
Таким образом, анализ литературных и собственных данных указывает, что ДАК, в том числе и классический представитель этой группы – НПД, не утратили своей терапевтической привлекательности как в качестве монотерапии, так и в комбинации с иными старыми и новыми классами препаратов.

Своим мнением о месте Коринфара Уно в современной кардиологии делится доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и семейной медицины Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького Андрей Эдуардович Багрий.
– Коринфар Уно является препаратом с контролируемым высвобождением действующего вещества на основе гидрофильного матрикса (терапевтическая система Geomatrix). В таблетке содержится 40 мг действующего вещества, она принимается однократно в течение суток (по рекомендациям компании – чаще утром во время еды; для сохранения длительности эффекта таблетку следует проглатывать целиком). Эта форма, как и иные формы нифедипина с модифицированным (то есть измененным, улучшенным) высвобождением (например, GITS и привычная нам нифедипин-ретард), достаточно широко используется в мире для лечения различных вариантов АГ, а также для контроля стабильной и вариантной стенокардии.
Не создается ли у вас впечатление, что в Украине, увлекшись:
• другими классами антигипертензивных препаратов,
• среди блокаторов кальциевых каналов – преимущественно дигидропиридиновыми препаратами третьего поколения,
• совершенно справедливым уменьшением назначения короткодействующего нифедипина, мы неоправданно сузили область применения качественных пролонгированных нифедипинов?
Между тем, формы нифедипина с модифицированным высвобождением, особенно обладающие 24-часовой продолжительностью действия (среди которых и Коринфар Уно), занимают признанное место в лечении АГ и хронических форм ИБС, в том числе в соответствии с действующими сейчас авторитетными международными рекомендациями. В сравнении с формами более короткого действия (например, Коринфаром-ретард, 20 мг для двукратного приема), Коринфар Уно обладает более совершенными характеристиками, значительно меньшими колебаниями уровня нифедипина в плазме крови, более плавным и значительно более пролонгированным поддержанием этих концентраций на уровнях, обеспечивающих приемлемый по выраженности и стойкий гипотензивный эффект.
Обращает внимание то, что значимой стимуляции симпатической нервной системы при использовании Коринфара Уно не происходит. При этом частота сердечных сокращений (ЧСС) либо не увеличивается, либо это повышение выражено незначительно (и в начале приема, и в последующем – на 2-4 уд/мин). Для препаратов нифедипина с модифицированным высвобождением (в том числе для Коринфара Уно) продемонстрирована способность эффективно контролировать эпизоды вазоспастической стенокардии, а также существенно уменьшать симптомы стабильной стенокардии (здесь их эффективность сравнима с таковой ББ).
В нескольких недавних исследованиях представлены привлекательные данные о способности различных форм нифедипина с модифицированным высвобождением обеспечивать вазопротекторные эффекты (JMIC-B, INSIGHT, ENCORE), включая замедление прогрессирования таких маркеров атеросклеротического процесса, как утолщение интимы, кальцификация стенки сосудов, сужение их просвета, а также уменьшение эндотелиальной дисфункции. Вполне весомыми выглядят данные о позитивном влиянии нифедипина с модифицированным высвобождением на сердечно-сосудистый прогноз (исследование STONE). Следует обратить внимание на хорошую переносимость нифедипина с модифицированным высвобождением, в особенности тех форм, продолжительность действия которых достигает 24 ч, в том числе Коринфара Уно.
Несколько слов следует сказать о результатах апробации Коринфара Уно в условиях нашей клиники. У 24 больных с АГ (в части случаев сочетавшейся с ИБС) нами оценивались гипотензивная и антиангинальная эффективность Коринфара Уно, а также его переносимость. Для оценки результатов использовали парное мониторирование АД и электрокардиограммы. За 3 мес лечения препарат продемонстрировал хорошее влияние на уровень и суточный профиль АД (с плавным, без падения, и устойчивым его снижением), отсутствие значимого увеличения ЧСС, достаточную антиангинальную эффективность и хорошую переносимость (без случаев отмены).
Приведенные сведения из литературных источников и кратко представленные собственные данные позволяют позитивно оценивать перспективы вхождения Коринфара Уно на отечественный фармацевтический рынок. Место качественных пролонгированных нифедипинов в кардиологической практике, которого мы их незаслуженно лишили (или, по крайней мере, значительно ограничили), должно быть возвращено.

Подготовил Олег Мазуренко

Комментарии к статье