7-9 ноября в г. Киеве состоялась Первая украинская гастроэнтерологическая неделя – научно-практический форум с участием ведущих ученых и клиницистов, отразивших в своих докладах актуальные проблемы и тенденции развития украинской гастроэнтерологии, а также мировой опыт диагностики и лечения патологии системы пищеварения. В числе прочих на гастронеделе активно обсуждались пути оптимизации фармакотерапии язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Известный специалист в области гистопатологии желудочно-кишечного тракта – доктор медицинских наук, профессор Л.И. Аруин (Израиль) в своем выступлении подробно рассмотрел механизмы заживления язв желудка и возможности их стимуляции для предотвращения рецидивов.
– Известному украинскому ученому-практику середины ХХ века, профессору В.Х. Василенко принадлежит афоризм: «Язвы заживают при лечении, без лечения и вопреки лечению». Его можно продолжить так: «Главное – не почему, а как язва зажила». Термин «качество заживления язв желудка» для оценки морфологических изменений впервые предложили A. Tarnawski и соавт. Они основывались на том, что на месте экспериментальных язв, которые макроскопически выглядят зажившими, слизистая оболочка не всегда восстанавливает свою первоначальную структуру. Поэтому рецидив чаще всего возникает в рубце на месте зажившей ранее язвы. В этом можно убедиться при изучении операционного материала. В зоне язв, в том числе тех, которые расценивались как острые (без язвенной болезни в анамнезе), при гистологическом исследовании можно найти морфологические признаки репаративной регенерации имевшейся ранее язвы. Клинический смысл понятия «качество заживления язв» состоит в наличии или отсутствии рецидивов и осложнений язвенной болезни.

Заживление язв – генетически запрограммированный репаративный процесс, который включает воспаление, клеточную пролиферацию, реэпителизацию, образование грануляционной ткани, синтез экстрацеллюлярного матрикса, ангиогенез и ремоделирование новообразованной ткани. Процесс заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки в общих чертах сходен с заживлением ран вторичным натяжением и происходит с помощью грануляционной ткани. Однако заживление язв принципиально отличается от репаративной регенерации повреждений других органов, оно происходит в условиях действия на поверхность дефекта агрессивных факторов среды (соляной кислоты и пепсина). Процессы, которые участвуют в репаративной регенерации, могут состояться только тогда, когда внутренняя среда будет отделена восстановленным эпителием от агрессивного содержимого желудка. Пока продолжается действие кислоты и пепсина на лишенную защитного барьера ткань, даже самый поверхностный дефект может стать глубоким, и заживление его займет значительно больше времени. Следовательно, зажившая язва – это своего рода locus minoris resistenсiae – место пониженной сопротивляемости действию патогенных факторов.
Понятно, что морфологическое качество заживления не всегда равноценно клиническому, в том числе и потому, что даже при высоком морфологическом качестве с полным восстановлением слизистой оболочки, если сохранятся инфекции H. pylori и гиперсекреции кислоты, вероятность рецидива будет высокой. Тем не менее качество восстановления структуры слизистой оболочки рассматривают как наиболее важный показатель возможных рецидивов. По данным J.M. Si, Q. Cao, J.G. Wu (2005) частота рецидивирования язв в течение первого года после проведенного лечения обратно пропорциональна морфологическому качеству их заживления (определялось методом эндоскопической ультрасонографии), причем различия частоты рецидивов между группами пациентов с высоким и плохим качеством заживления в их исследовании составили более 60%.
Из вышеизложенного следует, что ускорение заживления – это не столько стимуляция пролиферации (ее скорость генетически детерминирована), сколько устранение того, что ей мешает. Чем дольше дно язвы не отгорожено от содержимого желудка, тем дольше она будет заживать и тем хуже будет качество заживления. Отсюда – необходимость скорейшего закрытия дефекта слизистой оболочки с целью снижения повреждающего действия агрессивных факторов (патогенетическое лечение), а также эрадикации Н. pylori как доказанного причинного фактора язвенной болезни (этиотропное лечение). Клинические наблюдения и экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что хеликобактерная инфекция не только принимает участие в ульцерогенезе, но и замедляет репарацию язв, тем самым снижая качество заживления и становясь ведущей причиной рецидивов язвенной болезни.

Препараты солей висмута применяли для патогенетического лечения язвенной болезни задолго до открытия Н. рylori, основываясь на их способности создавать защитную пленку на поверхности язв. Позже были выявлены антимикробное и другие полезные свойства висмутовых соединений, которые легли в основу их использования в схемах эрадикационной терапии у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.
Наиболее широкое применение благодаря сочетанию уникальных терапевтических свойств получил висмута трикалия дицитрат, известный как препарат Де-Нол^®. Пленка висмута трикалия дицитрата, образовавшаяся на поверхности язвенного дефекта, защищает грануляционную ткань от повреждения кислотой и тем самым создает условия для ее созревания и реэпителизации. Эти условия в определенной мере аналогичны тем, которые создаются при оптимальном механизме регенерации ран – заживлении под струпом. Давно известно, что защищенная струпом грануляционная ткань лучше эпителизируется и ко времени отторжения струпа обычно уже закрыта дифференцированным эпидермисом.
Кроме того, представляется весьма интересной способность Де-Нола связывать эпидермальный фактор роста (ЭФР) и доставлять его в высоких концентрациях в дно язвы. ЭФР обладает многими свойствами, необходимыми для обеспечения высокого качества заживления язв: ингибирует секрецию НСl, предохраняет слизистую оболочку от острых повреждений и обеспечивает ее адаптацию при повреждениях желудка, стимулирует синтез ДНК и протеинов, ускоряет пролиферацию и миграцию эпителия.

В последнее время широкое распространение получил термин «цитопротекция». По отношению к процессу заживления гастродуоденальных язв он приобретает особое значение: это не ингибиция или нейтрализация соляной кислоты, а активация природных механизмов адаптации слизистой оболочки к воздействию агрессивных факторов, в том числе путем влияния на желудочный эпителий менее агрессивными ирритантами (R.S. D'Souza, V.G. Dhume, 1991). Так, после воздействия на слизистую оболочку желудка 20% этиловым спиртом она на некоторое время приобретает резистентность к концентрированному этанолу, хотя без предварительной «тренировки» слизистая некротизируется при контакте со 100% спиртом.
По мнению большинства исследователей, в основе феномена адаптивной цитопротекции лежит активация эндогенных простагландинов, и этот механизм можно использовать в клинике. Balint и соавт. (1991) продемонстрировали способность Де-Нола стимулировать синтез и секрецию простагландинов, в частности PGE2, а D.W. Hall и W.E. van den Hoven в эксперименте показали эффект защиты слизистой оболочки от воздействия спиртом. В желудок крыс вводили Де-Нол^®, а через 1 час – 100% этанол. У всех животных контрольной группы спирт вызвал геморрагии и некрозы слизистой оболочки. В то же время у крыс, получавших Де-Нол^®, макроскопические изменения желудка отсутствовали. Через 1 ч после введения спирта в обеих группах световая и электронная микроскопия выявила повреждения поверхностного эпителия, а в контрольной группе – и эпителия более глубоких участков. У крыс, которым был предварительно введен коллоидный субцитрат висмута, эпителий здесь сохранил свое строение. Эта способность Де-Нола защищать глубокие слои эпителия представляется очень важной, поскольку они относятся к генеративной зоне, повреждения которой наиболее опасны.
Таким образом, клиницисты имеют возможность ускорять регенерацию слизистой оболочки желудка и повышать качество заживления язв, используя эффективные средства патогенетической терапии.

Заведующий кафедрой гастроэнтерологии и терапии факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Юрий Миронович Степанов в своем докладе коснулся вопросов диагностики и лечения ульцерогенных желудочно-кишечных кровотечений.
– Пептическая язва – это кислотозависимое заболевание, наиболее опасным для жизни пациента осложнением которого является кровотечение. Фоном для формирования язвы желудка выступает хронический гастрит. Дополнительными причинами развития воспалительных состояний желудка, помимо нейрогуморального механизма и инфекции H. pylori, признаны курение, злоупотребление алкоголем и острой пищей, хронический психоэмоциональный стресс. Неконтролируемый прием неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) повышает риск развития эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки в 3-5 раз, а кровотечений и перфораций – в 8 раз. При эндоскопических исследованиях частота язвенного поражения желудка вследствие приема неселективных НПВП составляет 15-30%.
По данным Leontiadis G.I. и соавт. (2006), в структуре причин острого верхнего гастроинтестинального кровотечения пептическая язва занимает 40%, тогда как на другие патологические состояния (новообразования, варикоз, эрозии, синдром Мэллори-Вейса) приходится по 4-10%. Без видимой причины кровотечение возникает в 24% случаев. Наличие язвенного анамнеза, рвота с примесью крови или цвета кофейной гущи, мелена, тахикардия, снижение АД, бледность – все это должно нацелить врача на поиск источника кровотечения.
Хроническое язвенное кровотечение имеет менее выраженные симптомы, такие как усталость, головокружение, сердечная недостаточность, а также признаки, связанные с развитием железодефицитной анемии (глоссит, стоматит, бледность кожных покровов и слизистых оболочек). Язвенные желудочно-кишечные кровотечения чаще возникают при обострении заболевания, однако в каждом пятом случае острые изъязвления сочетаются с хронической язвой.
Следует отметить, что болевой синдром, как правило, не выражен, в связи с чем возникают трудности в своевременной постановке диагноза и повышается угроза для жизни больного. Факторами риска при верхних гастроинтестинальных кровотечениях выступают старческий возраст, сопутствующая патология, признаки шока (ЧСС более 100 ударов в минуту, систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт. ст.), неблагоприятные эндоскопические признаки (активное струйное кровотечение, некровоточащий видимый кровеносный сосуд, большие варикозные расширения вен). Но особую опасность для жизни пациента представляет повторное кровотечение, которое возникает у 15-20% больных и увеличивает смертность в 10 раз (Dalai H.I., Palmer K.R., 2001).
Из вышеизложенного следует, что наиболее эффективным способом профилактики желудочно-кишечных кровотечений является своевременное лечение язвенной болезни с контролем качества заживления язв. Подходы к лечению язвенной болезни регламентируют три Маастрихтских соглашения, согласно которым эрадикация H. pylori является обязательным условием для достижения качественного заживления язвенного дефекта. При выявлении H. pylori эрадикационная терапия с последующим назначением ингибиторов протонной помпы (ИПП) также рекомендована в случае длительного приема НПВП и развития НПВП-гастропатии.
Соляная кислота – один из основных ульцерогенных факторов, что обусловливает необходимость применения ИПП, которые влияют на заживление дефекта слизистой оболочки, проявляют самостоятельный антихеликобактерный эффект, активируют антибиотики и повышают чувствительность H. pylori к ним (амоксициллин и кларитромицин сохраняют максимальную активность при рН более 3,0). Если желудочно-кишечное кровотечение уже развилось, ИПП вводятся парентерально с последующим переходом на пероральный прием после остановки кровотечения. Антисекреторная терапия необходима для профилактики повторного кровотечения, поскольку эндоскопическое лечение более эффективно при нейтральных значениях рН, а сформировавшийся тромб становится нестабильным при низком рН, так как кислота повышает дезагрегацию тромбоцитов и вызывает его растворение. Согласно данным G. Brunner и соавт. для остановки язвенного кровотечения и эффективной профилактики раннего рецидива уровень внутрижелудочного рН должен быть выше 6.
Помимо этиотропной (антихеликобактерной) и антисекреторной терапии, схемы лечения язвенной болезни включают гастроцитопротекторы (препараты солей висмута). Наиболее изученным и проверенным практикой препаратом висмута сегодня остается Де-Нол^®. Висмута трикалия дицитрат образует защитный слой на изъязвленных участках слизистой оболочки, предохраняя ее от действия агрессивных факторов, и таким образом способствует заживлению язвы или эрозии. Ингибируя активность пепсина, Де-Нол^® предохраняет эпидермальный фактор роста от распада, захватывает и аккумулирует его в области дефекта слизистой оболочки, тем самым способствуя качественному заживлению язвенного дефекта и предотвращению повторных кровотечений.

Доктор медицинских наук, профессор Марина Борисовна Щербинина (кафедра гастроэнтерологии и терапии факультета последипломного образования Днепропетровской государственной медицинской академии) уточнила место висмутсодержащих гастроцитопротекторов в схемах эрадикационной терапии.
– К настоящему времени международные рекомендации по ведению пациентов с хеликобактерассоциированной патологией ЖКТ претерпели зничительные изменения, обусловленные возрастающей проблемой резистентности H. pylori к антибактериальным средствам и непрерывным стремлением к повышению эффективности эрадикации. Согласно ІІІ Маастрихтскому соглашению (2005) антихеликобактерная терапия первой линии включает ИПП, кларитромицин и амоксициллин. Если в результате использования стандартной тройной терапии не удалось добиться эрадикации, назначают терапию второй линии, именуемую стандартной квадротерапией. Эта схема предполагает замену антибактериальных препаратов (обычно метронидазолом и тетрациклином) с добавлением препаратов солей висмута при сохранении ИПП в качестве антисекреторного средства. Назначение метронидазола и тетрациклина обосновывается высокой кислотоустойчивостью этих антибиотиков, но замена амоксициллина и кларитромицина метронидазолом, к которому очень легко развивается резистентность, может быть оправдана только при условии «прикрытия» препаратами висмута.
Как известно, в результате изменения условий микросреды под воздействием антибактериальных и антисекреторных препаратов H. pylori способен трансформироваться из бациллярных в кокковые формы. Антибиотики действуют бактерицидно только на вегетативные формы бактерий, нарушая синтез ДНК или формирование клеточной оболочки, а ИПП повышают внутрижелудочную рН, приводя бактерию к «щелочному самоубийству». В кокковой форме H. pylori проявляет резистентность к действию антибиотиков и легко переносит более высокие значения рН, сохраняя при этом некоторые патогенные свойства. В отличие от антибиотиков и антисекреторных средств висмута трикалия дицитрат (Де-Нол^®) обладает прямым бактерицидным действием в отношении как вегетативных, так и кокковых форм H. pylori. За счет уникальной химической структуры Де-Нола висмут доставляется непосредственно в очаг воспаления, где адсорбируется на наружной мембране и в периплазматическом пространстве H. pylori. Висмут разрушает бактериальную стенку, ингибирует жизненно важные ферменты H. pylori (каталазу, уреазу, липазу, фосфолипазу), предотвращает адгезию микроорганизмов к эпителиальным клеткам слизистой оболочки. Клиническая значимость и уникальность бактерицидных свойств Де-Нола подтверждаются простым фактом: штаммы H. pylori, нечувствительные к данному препарату, до сих пор не выявлены.

Резюмируя основные положения докладов, следует отметить, что хорошо известный врачам препарат висмута Де-Нол^® и сегодня занимает достойную позицию в схемах лечения язвенной болезни, позволяя повысить эффективность эрадикации H. pylori, качество заживления язв и предотвратить жизнеугрожающие осложнения.

Подготовил Дмитрий Молчанов

Комментарии к статье