Долгое время инсулинотерапия была основным методом лечения женщин, заболевших гестационным диабетом или страдающих сахарным диабетом (СД) 2 типа во время беременности. В 1970-1980-х гг. у таких пациенток использовались пероральные сахароснижающие препараты (ПСП), однако некоторые исследования обнаружили связанный с их приемом возрастающий риск перинатальной смертности и гипогликемии новорожденных [9-12, 58], что привело к значительному охлаждению в отношении назначения ПСП беременным. Однако последние данные по применению препаратов этой группы у женщин с гестационным диабетом и синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) позволяют считать, что парадигма отношения к назначению ПСП беременным меняется.
Цель этого обзора – рассмотреть наиболее современные доказательные данные, посвященные вопросам безопасности ПСП во время беременности и лактации, в том числе и такие аспекты, как их проникновение через плаценту и в грудное молоко, возможная тератогенность, потенциальные отдаленные последствия широкого применения этих препаратов у данной категории пациентов.

Проникают ли ПСП через плаценту?
В основе устойчивого опасения перед применением ПСП во время беременности лежит предположение, что эти препараты проникают через плаценту [14]. Была выдвинута гипотеза, согласно которой проникновение ПСП через плаценту приводит к стимуляции поджелудочной железы плода и последующему развитию гипогликемии плода и новорожденного [9, 40, 58]. Однако на протяжении последнего десятилетия были получены доказательства того, что различные ПСП проникают через плаценту в разной степени, а некоторые вообще не проникают через нее.

Производные сульфонилмочевины
Действие производных сульфонилмочевины основано на повышении секреции инсулина поджелудочной железой. Препараты этой группы связываются с рецепторами сульфонилмочевины на β-клетках поджелудочной железы, тем самым ингибируя калиевые каналы и уменьшая мембранный потенциал в покое [51]. Это приводит к открытию кальциевых каналов и увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция, что в итоге обусловливает высвобождение инсулина из секреторных гранул. Elliot и соавт. [14] изучали проницаемость через плаценту 4 препаратов группы производных сульфонилмочевины, используя при этом модель человеческой плаценты с помощью перфузии котиледона. Эта модель воспроизводит необходимые условия in vivo более точно, чем системы субклеточных или клеточных культур, позволяя избежать как проведения исследований in vivo на человеке, так и использования неподходящих моделей на животных [48]. Ученые обнаружили, что сульфаниламиды первого поколения проникают через плаценту достаточно активно (21,5% для толбутамида, 11% – для хлорпропамида), в то время как представители второго поколения делают это в гораздо меньшей степени (глипизид 6,6%), особенно низкая проницаемость (3,9%) была отмечена для глибурида (глибенкламида) [14].
В дальнейшем были получены доказательства того, что глибурид не проникает через плаценту. Это было показано в исследовании, в котором у 12 беременных женщин, принимавших глибурид (средняя доза 9 мг/сут, максимальная – 20 мг/сут), измерялось содержание глибурида в сыворотке периферической и пуповинной крови [44]. В то время как в сыворотке крови отмечались существенные концентрации глибурида, в пуповинной крови его не было обнаружено вовсе. Возможными причинами низкой проницаемости глибурида через плаценту следует считать высокую степень его связывания с белками крови (99,8%) и короткий период полуэлиминации (10 ч). Еще одним возможным объяснением может служить тот факт, что плацента активно «отбрасывает» глибурид обратно в материнский кровоток с помощью кластера АТФ-связывающих транспортных белков [42]. 

Бигуаниды
Бигуаниды (метформин) оказывают свое сахароснижающее действие преимущественно за счет снижения глюконеогенеза в печени [34]. Кроме этого механизм действия препаратов этой группы включает увеличение утилизации глюкозы периферическими тканями и уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте. Было показано, что метформин свободно проходит через плаценту [55]. В двух исследованиях in vivo у женщин, принимавших метформин во время беременности (850 мг 2 раза в день у 15 женщин [55] и 2000 мг/сут у 8 женщин [7]), изучались образцы материнской и пуповинной крови. По результатам этих исследований оказалось, что плод подвергается влиянию тех же концентраций метформина, что и мать, или даже более высоких.

Тиазолидиндионы
Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон) действуют как высокоаффинные лиганды ядерных рецепторов γ, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), – ядерного фактора транскрипции [50]. Активированные PPARγ связываются со специфическими участками ДНК, что приводит к изменению экспрессии генов и в результате – к улучшению чувствительности к инсулину в жировой клетчатке, мышцах и печени. В недавнем исследовании in vivo, изучавшем проникновение розиглитазона через плаценту, 31 женщина, перенесшая хирургическое прерывание беременности на 8-12 нед, предварительно дважды приняла 4 мг розиглитазона [57]. Анализ фетальных тканей, целомической и амниотической жидкостей обнаружил, что розиглитазон проникает через плаценту у всех женщин, особенно со сроком гестации более 10 нед. Однако до настоящего времени нет опубликованных данных исследований, посвященных изучению этого вопроса у женщин в третьем триместре беременности или с использованием модели перфузии котиледона in vitro. 
Таким образом, должным образом спланированные исследования (in vivo или использующие модель котиледона человеческой плаценты) продемонстрировали, что метформин, розиглитазон и большинство производных сульфонилмочевины проникают через плаценту, в то время как глибурид делает это в очень малой степени.

ПСП в первом триместре: являются ли они тератогенными?
Данные экспериментов на животных
Данные, полученные из исследований на крысах и кроликах, позволили обнаружить, что ни глибурид, ни глипизид не проявляют тератогенного действия даже в больших дозах [49]. У крыс, которым скармливали метформин в дозах, четырехкратно превышающих максимальные рекомендованные человеческие дозы (МРЧД), менее чем в 0,5% случаев развились пороки развития органа зрения и центральной нервной системы. Исследования, в которых крысам и кроликам назначался розиглитазон, не обнаружили тератогенного действия препарата в дозах, в 20-75 раз превышающих МРЧД, хотя пиоглитазон при использовании доз, в 10-40 раз превышающих МРЧД, показал некоторое возрастание риска постимплантационных потерь [5].

Данные исследований у людей
Из ряда проспективных исследований с участием женщин с СД 2 типа, которые принимали либо производные сульфонилмочевины (глибурид 5-20 мг/сут), либо бигуаниды (метформин 1,5-3 г/сут), либо препараты обеих групп [3, 10-12, 32, 46, 47, 53], только два исследования показали возрастание риска врожденных аномалий у плодов женщин, принимавших ПСП, по сравнению с беременными, получавшими инсулин [3, 47]. Эти исследования были небольшими (20 и 43 пациентки соответственно), при этом женщины не достигали идеального гликемического контроля (гликозилированный гемоглобин в одном исследовании удерживался на уровне 8,8% [47], а в другом данные о его уровне не были предоставлены [3]); кроме того, ни в одном из этих двух исследований не был проведен регрессионный анализ для оценки контроля гликемии. В метаанализ, посвященный оценке безопасности ПСП (производных сульфонилмочевины и бигуанидов) в первом триместре беременности, вошло 10 исследований (n=471) [29]. У женщин, принимавших ПСП в первом триместре беременности, риск существенных пороков развития плода или смерти ребенка в неонатальном периоде не превышал таковой у пациенток группы контроля. Однако одним из недостатков этого метаанализа является гетерогенность вошедших в него исследований.
В хорошо спланированном исследовании, в котором 147 женщинам гликемический контроль осуществляли с помощью производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибурида или глипизида; дозы не уточняются), не было обнаружено связи между пороками развития и употреблением ПСП [53]. Однако уровень гликозилированного гемоглобина у матери независимым образом был связан с врожденными аномалиями плода; это дает основания полагать, что важным этиологическим фактором формирования врожденных аномалий является, скорее, гипергликемия, чем употребление ПСП.
Мы располагаем ограниченным числом данных о применении тиазолидиндионов во время беременности. Был описан случай пациентки с СД 2 типа, у которой в первые 7 мес беременности использовался розиглитазон в дозе 4 мг/сут; эта женщина родила здорового малыша [56].
Вопросы безопасности метформина и тиазолидиндионов могут также изучаться по данным исследований женщин с СПКЯ. Все большее число пациенток с СПКЯ принимают инсулиносенситайзеры, способствующие увеличению частоты овуляции. В отличие от пациенток с СД 2 типа, у женщин с СПКЯ не повышено содержание глюкозы в крови, что несколько ограничивает использование полученных результатов для суждений о влиянии ПСП на риск врожденных аномалий и перинатальной смертности. Кокрановский обзор показал, что метформин, используемый в качестве монотерапии, повышает частоту овуляций в 3,9 раза и частоту беременностей – в 3,3 раза [45]. При назначении метформина в комбинации с кломифена цитратом эти показатели еще выше. В нескольких исследованиях (ряд клинических случаев, когортные исследования, одно рандомизированное контролированное исследование) с общим числом пациенток с СПКЯ более 500, где метформин назначался в первом триместре беременности (в дозе 0,5-2,55 г/сут) или на протяжении всей беременности (1-2,55 г/сут), применение этого препарата не привело к увеличению числа врожденных аномалий плода [23, 24, 27, 28, 37, 52, 54, 55]. Тиазолидиндионы также продемонстрировали способность стимулировать спонтанную и кломифен-индуцированную овуляцию [1, 22]. Один клинический случай описывал пациентку с СПКЯ, которая принимала розиглитазон в дозе 4 мг/сут на протяжении первых 4 нед беременности и впоследствии родила здорового ребенка [6].
Таким образом, исходя из имеющихся данных экспериментов на животных и исследований у человека, следует полагать, что производным сульфонилмочевины и бигуанидам присуща низкая тератогенность. Однако для того чтобы сделать соответствующие выводы для тиазолидиндионов, необходимы дополнительные исследования.

Использование ПСП во втором и третьем триместрах беременности Глибурид
Langer и соавт. [44] провели крупное рандомизированное контролированное исследование, в котором участвовали 404 женщины с гестационным диабетом. В исследовании сравнивались глибурид в дозе 2,5-20 мг/сут (в среднем – 9 мг/сут) и инсулин. По результатам исследования не было получено существенных отличий между двумя группами пациенток – ни по контролю гликемии у матери, ни по неонатальным показателям (масса тела при рождении, крупный плод, макросомия, гипогликемия, гипокальциемия, гипербилирубинемия, полицитемия, осложнения со стороны легких, необходимость в интенсивной терапии новорожденного, врожденные аномалии, перинатальная смертность). В этом исследовании было обнаружено, что риск такого осложнения, как крупный для своего гестационного возраста плод, в группе глибурида выше, чем в группе инсулина, не более чем на 6%. В меньшем рандомизированном контролированном исследовании (n=70), где сравнивались глибурид, инсулин и акарбоза, также не было получено существенных различий по гликемическому контролю у матери и массе тела ребенка при рождении [2]. Однако в группе глибурида значительно больше новорожденных страдали гипогликемией (33,3% vs. 3,7%; p=0,006), хотя следует учитывать, что число пациенток в этой группе было очень небольшим (менее 30).
Относительно крупное (n=578) ретроспективное когортное исследование, в котором сравнивались глибурид (2,5-20 мг/сут) и инсулин, также не смогло показать существенных отличий по гликемическому контролю, риску макросомии, необходимости кесарева сечения, неонатальной гипогликемии, хотя авторы исследования обнаружили в группе глибурида значительно более высокий риск преэклампсии (12% vs. 6%; p=0,02), и необходимости проведения фототерапии (9% vs. 5%; p=0,046) [36]. В то время как увеличение частоты необходимости в фототерапии не нашло объяснений, относительно возрастания риска преэклампсии авторы привели данные одного эксперимента на животных и одного исследования на человеческой модели in vitro, в которых была показана возможная связь между применением глибурида и повышением резистентности сосудов. Эта связь не была описана в каких-либо других исследованиях и не была доказана в проспективном рандомизированном контролированном исследовании [44].
Всего было описано более 800 женщин, принимавших глибурид во время беременности [8, 13, 44, 36, 38, 42, 43]. Приблизительно 16-19% женщин, получавших этот препарат в связи с гестационным диабетом, не смогли достичь оптимального гликемического контроля и нуждались в переводе на инсулин. Неудачу в контроле гликемии с помощью ПСП можно предсказать, если уровень глюкозы в крови натощак превышает 110 мг/100 мл, если диагноз был установлен ранее чем на 25-й нед гестации или если имеют место высокие уровни гликемии по результатам перорального теста на толерантность к глюкозе [13, 38]. Несмотря на это, популярность глибурида как препарата первой линии терапии гестационного диабета постоянно возрастает. Хотя этот препарат и не одобрен для использования у беременных Американской диабетической ассоциацией [20] и Американским университетом акушерства и гинекологии [21], 13% пациенток с гестационным диабетом утверждают, что они используют глибурид в качестве средства первой линии терапии [18]. Всего лишь 5 лет назад такая тактика лечения была редким явлением.
Данных об использовании глипизида во время беременности в настоящее время нет.

Метформин
Обсервационные исследования, в которых метформин (1,5-3 г/сут) применялся у беременных женщин с СД 2 типа, отличаются рядом проблем [10-12, 47]. Эти исследования небольшие по количеству пациенток (от 1 до 33), контроль гликемии в них обычно плохой, учитывая высокую перинатальную смертность [10, 11, 47]. В одном исследовании применение метформина в дозе 1,5-2,5 г/сут было ассоциировано со значительным увеличением частоты преэклампсии по сравнению с инсулином (32% vs. 10%; p<0,001) и уровня перинатальной смертности (11,6% vs. 1,3%; p<0,02) [32]. Однако пациентки, принимавшие метформин, в большей степени страдали избыточной массой тела, чем женщины в группе инсулина, что могло повлиять на результаты. Перинатальная смертность вряд ли была как-то связана с терапией метформином. У двух женщин с мертворождением имел место плохой гликемический контроль, две другие с многоводием и преэклампсией страдали ожирением. Одна женщина с преэклампсией принимала метформин только после 36-й нед беременности. Еще одна пациентка, у которой ребенок умер от врожденных аномалий, принимала метформин только во втором триместре беременности.
Несколько когортных исследований с участием женщин с СПКЯ, принимавших метформин в дозе 1,5-2,55 г/сут на протяжении всей беременности, подтверждают относительную безопасность этого препарата во втором и третьем триместрах беременности [23, 25, 27, 28, 37, 41, 55]. Эти исследования показали снижение риска спонтанного выкидыша и гестационного диабета в группе метформина; риск преэклампсии, серьезных неонатальных проблем, а также вес новорожденных были сравнимы с таковыми у здоровых женщин контрольной группы [23, 25, 27, 28, 37, 41]. Эти данные обнадеживают, однако следует помнить, что многие из указанных исследований были небольшими (менее 75 человек в группе) и ретроспективными. В несколько более масштабном проспективном исследовании для женщин с СПКЯ, принимавших метформин (n=90, большинство принимали препарат на протяжении всей беременности), не было выявлено увеличения перинатальной смертности или риска преэклампсии по сравнению с 252 здоровыми женщинами контрольной группы [23]. Длина тела, вес, психомоторное развитие у детей, рожденных от таких матерей, оставались нормальными к 3 и 6 мес жизни. Однако для подтверждения этих данных необходимы результаты рандомизированных контролированных исследований.
Для большинства женщин, страдающих диабетом во время беременности, требуется увеличение дозы инсулина для обеспечения хорошего контроля гликемии; некоторым женщинам с исключительно высокой инсулинорезистентностью для оптимального контроля необходимы очень большие дозы инсулина. Высказывается предположение, что метформин может несколько увеличить чувствительность к инсулину и тем самым способствовать уменьшению дозы принимаемого инсулина [33]. Однако безопасность такого подхода на сегодня пока не продемонстрирована.
Исследователи из Новой Зеландии начали рандомизированное контролированное исследование, посвященное применению метформина при гестационном диабете по сравнению с инсулином (n=750), Metformin in Gestational Diabetes (MiG) [30]. Авторы исследования полагают, что прием метформина повысит чувствительность к инсулину как у матери, так и у плода.

Тиазолидиндионы
Относительно использования тиазолидиндионов во время второго и третьего триместров беременности в нашем распоряжении имеется очень мало данных. Так, в одном клиническом случае описывалась пациентка, которая принимала розиглитазон в дозе 4 мг/сут во втором триместре (13-17 нед) и впоследствии родила здорового ребенка [39].
Таким образом, существуют доказательства того, что глибурид может быть приемлемой альтернативой инсулину для некоторых женщин с гестационным диабетом, особенно в третьем триместре беременности и с уровнем гликемии натощак, не превышающем 110 мг/дл. Данными об использовании глипизида во время беременности мы не располагаем. Для того чтобы оценить эффективность и безопасность применения метформина у беременных с гестационным диабетом или СПКЯ, необходимо проведение рандомизированных контролированных исследований, равно как и для решения вопроса о рациональности использования метформина у беременных с СД 2 типа для снижения инсулинорезистентности и уменьшения дозы инсулина.

Отдаленные последствия
На сегодня имеется очень мало данных о возможных отсроченных последствиях приема ПСП во время беременности. Одно из недавних исследований, в котором 109 женщин с СПКЯ принимали метформин в течение всей беременности, показало, что рост и психомоторное развитие рожденных детей (126 выживших) оставалось нормальным до 18 мес включительно [24]. 

Прием ПСП во время вскармливания ребенка грудным молоком
В связи с ростом заболеваемости СД 2 типа среди молодых людей количество беременных с диабетом постоянно увеличивается [16, 17]. Эти пациентки до беременности обычно принимают ПСП, а поскольку во время беременности им приходится переходить на введение инсулина, они обычно весьма обеспокоены этим и стремятся как можно раньше вернуться к приему ПСП после родов.
Известно, что производные сульфонилмочевины первого поколения (толбутамид и хлорпропамид) проникают в грудное молоко [4]. В недавнем нерандомизированном контролированном исследовании изучалась возможность применения производных сульфонилмочевины второго поколения (глибурида и глипизида) во время лактации [31]. Оба препарата оказались приемлемыми для периода вскармливания ребенка грудным молоком.
В настоящее время имеются результаты трех исследований, посвященных применению метформина во время лактации, которые позволяют судить о том, что метформин выделяется в грудное молоко в очень низких концентрациях, а уровень гликемии у детей после кормления остается нормальным [4, 19, 31]. В одном исследовании изучались отдаленные последствия применения метформина во время беременности и лактации. При сравнении детей, вскармливаемых грудным молоком (n=61), с детьми, находившимися на искусственном питании (n=50), не было обнаружено существенных различий в весе, росте, психомоторном развитии в возрасте 3 и 6 мес [26].
Данных исследований, посвященных проникновению в грудное молоко тиазолидиндионов, на сегодня нет.

Выводы
Имеющиеся в настоящее время данные позволяют утверждать, что глибурид и метформин при использовании в рекомендованных дозах не являются тератогенными по отношению к человеку. Согласно этим данным глибурид может использоваться для лечения гестационного диабета, в то время как метформин может безопасно применяться для улучшения овуляции при СПКЯ. Метформин, глибурид и глипизид совместимы с грудным вскармливанием. Для лучшего понимания преимуществ применения глибурида, метформина и тиазолидиндионов во время беременности, в том числе с учетом отдаленных последствий, необходимы специально спланированные рандомизированные контролированные исследования.
Эти данные о возможностях использования ПСП у беременных женщин меняют парадигму однозначно отрицательного отношения к этим препаратам у данной категории пациенток. Эти изменения могут оказаться полезными для женщин с гестационным диабетом, для которых инъекционное введение инсулина представляет собой значительное затруднение, например, в тех регионах, где инсулин малодоступен или очень дорог. Это весьма ценно в связи с постоянно возрастающей заболеваемостью диабетом, особенно в развивающихся странах.

Литература
1. Azziz R., Ehrmann D., Legro R.S. et al. Troglitazone improves ovulation and hirsutism in the polycystic ovary syndrome: a multicenter, double blind, placebo-controlled trial // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2001; 86:1626-1632. 
2. Bertini A.M., Silva J.C., Taborda W. et al. Perinatal outcomes and the use of oral hypoglycemic agents // J. Perinat. Med. – 2005; 33:519-523. 
3. Botta R.M. Congenital malformations in infants of 517 pregestational diabetic mothers // Annali Dell'Istituto Superiore di Sanita. – 1997; 33:307-311. 
4. Briggs G.G., Ambrose P.J., Nageotte M.P. et al. Excretion of metformin into breast milk and the effect on nursing infants // Obstet.Gynecol. – 2005; 105:1437-1441. 
5. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in pregnancy and lactation. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. – 2005: 1316, 1438. 
6. Cataldo N.A., Abbasi F., McLaughlin T.L. et al. Improvement in insulin sensitivity followed by ovulation and pregnancy in a woman with polycystic ovary syndrome who was treated with rosiglitazone // Fertil. Steril. – 2001; 76:1057-1059. 
7. Charles B., Norris R., Xiao X., Hague W. Population pharmacokinetics of metformin in late pregnancy // Ther. Drug. Monit. – 2006; 28:67-72. 
8. Chmait R., Dinise T., Moore T. Prospective observational study to establish predictors of glyburide success in women with gestational diabetes mellitus // J. Perinatol. – 2004; 24:617-622. 
9. Christensen H.B.T., Melander A. Prolonged elimination of tolbutamide in a premature newborn with hyperinsulinemic hypolycaemia // Eur. J. Endocrinol. – 1998; 138:608-701. 
10. Coetzee E.J., Jackson W.P. Metformin in management of pregnant insulin-dependent diabetics // Diabetologia. – 1979; 16:241-245. 
11. Coetzee E.J., Jackson W.P.U. Oral hypoglycemics in the first trimester and fetal outcome // S. Afr. Med. J. – 1984; 65:635-637. 
12. Coetzee E.J., Jackson W.P.U. Pregnancy in established non-insulin-dependent diabetics // S. Afr. Med. J. – 1980; 58:795-799. 
13. Conway D.L., Gonzales O., Skiver D. Use of glyburide for the treatment of gestational diabetes: the San Antonio experience // J. Matern. Fetal. Neonat. Med. – 2004; 15:51-55. 
14. Elliot B.D., Langer O., Schenker S. et al. Comparative placental transfer of oral hypoglycemic agents in humans: a model of human placental drug transfer // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1994; 171:653-660. 
15. Feig D.S., Briggs G.G., Kraemer J.M. et al. Transfer of glyburide and glipizide into breast milk // Diabetes. Care. – 2005; 28:1851-1855. 
16. Feig D.S., Palda V.A. Type 2 diabetes in pregnancy: a growing concern // Lancet. – 2002; 359:1690-1692. 
17. Feig D.S., Razzaq A., Sykora K., Hux J.E., Anderson G.M. Trends in deliveries, prenatal care, and obstetrical complications in women with pregestational diabetes // Diabetes. Care. – 2006; 29:232-235. 
18. Gabbe S.G., Gregory R.P., Power M.L., Williams S.B., Schulkin J. Management of diabetes mellitus by obstetrician-gynecologists // Obstet. Gynecol. – 2004; 103:1229-1234. 
19. Gardiner S.J., Kirkpatrick C.M., Begg E.J. et al. Transfer of metformin into human milk // Clin. Pharmacol. Ther. – 2003; 73:71-77. 
20. Gestational diabetes. American Diabetes Association // Diabetes. Care. – 2004; 27 (suppl 1):S88-90. 
21. Gestational diabetes. Washington, DC: American College of Obstetrics and Gynecology, 2001 Sept14 (ACOG practice bulletin; no. 30). 
22. Ghazeeri G., Kutteh W.H., Bryer-Ash M., Haas D., Ke R.W. Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. – 2003; 79:562-566. 
23. Glueck C.J., Bornovali S., Pranikoff J. et al. Metformin, pre-eclampsia, and pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome // Diabet Med. – 2004; 21:829-836. 
24. Glueck C.J., Godenberg N., Pranikoff J. et al. Height, weight and motor-social development during the first 18 months of life in 126 infants born to 109 mothers with polycystic ovary syndrome who conceived on and continued metformin through pregnancy // Hum. Reprod. – 2004; 19:1323-1330. 
25. Glueck C.J., Goldenberg N., Wang P. et al. Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone, and development of gestational diabetes: prospective longitudinal study of women with polycystic ovary syndrome from pre-conception through pregnancy // Hum. Reprod. – 2004; 19:510-521. 
26. Glueck C.J., Salehi M., Seve L., Wang P. Growth, motor and social development in breast- and formula-fed infants of metformin-treated women with polycystic ovary syndrome // J. Pediatr. – 2006; 148:628-632.
27. Glueck C.J., Wang P., Goldenberg N., Sieve-Smith L. Pregnancy outcomes among women with polycystic ovary syndrome treated with metformin // Hum. Reprod. – 2002; 17:2858-2864. 
28. Glueck C.J., Wang P., Kobayashi S. et al. Metformin therapy throughout pregnancy reduces the development of gestational diabetes in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. – 2002; 77:520-525. 
29. Gutzin S.J., Kozer E., Magee L.A., Feig D.S., Koren G. The safety of oral hypoglycemic agents in the first trimester of pregnancy: a meta-analysis // Can. J. Clin. Pharmacol. – 2003; 10:179-183. 
30. Hague W.M., Davoren P.M., Oliver J., Rowan J. Contraindications to use of metformin. Metformin may be useful in gestation diabetes (comment) // BMJ. – 2003; 326:762. 
31. Hale T.W., Kristensen J.H., Hackett L.P. et al. Transfer of metformin into human milk // Diabetologia. – 2002; 45:1509-1514. 
32. Hellmuth E., Damm P., Molsted-Pederson I. Congenital malformations in offspring of diabetic women treated with oral hypoglycaemic agents during embryogenesis // Diabet Med. – 1994; 11:471-474. 
33. Hughes R.C., Rowan J.A. Pregnancy in women with type 2 diabetes: who takes metformin and what is the outcome? // Diabet. Med. – 2006; 3:318-322. 
34. Hundal R.S., Inzucchi S.E. Metformin: new understandings, new uses // Drugs. – 2003; 63:1879-1894. 
35. Ito S. Drug therapy for breast-feeding women // N. Engl. J. Med. – 2000; 343:118-126. 
36. Jacobson G.F., Ramos G.A., Ching J.Y. et al. Comparison of glyburide and insulin for the management of gestational diabetes in a large managed care organization // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2005; 193:118-124. 
37. Jakubowicz D.J., Iuorno M.J., Jakubowicz S. et al. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2002; 87:524-529. 
38. Kahn B.F., Davies J.K., Lynch A.M., Reynolds R.M., Barbour L.A. Predictors of glyburide failure in the treatment of gestational diabetes // Obstet. Gynecol. – 2006; 107:1303-1309. 
39. Kalyoncu N.I., Yaris F., Ulku C. et al. A case of rosiglitazone exposure in the second trimester of pregnancy // Reprod. Toxicol. – 2005; 19: 563-564. 
40. Kemball M.L., McIver C., Milner R.D. et al. Neonatal hypoglycaemia in infants of diabetic mothers given sulphonylurea drugs in pregnancy // Arch. Dis. Child. – 1970; 45:696-701. 
41. Kovo M., Weissman A., Gur D. et al. Neonatal outcome in polycystic ovarian syndrome patients treated with metformin during pregnancy // J. Matern. Fetal. Neonat. Med. – 2006; 19:415-419. 
42. Kraemer J., Klein J., Lubetsky A., Koren G. Perfusion studies of glyburide transfer across the human placenta: implications for fetal safety // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2006; 195:270-274. 
43. Kremer C.J., Duff P. Glyburide for the treatment of gestational diabetes // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2004; 190:1438-1439. 
44. Langer O., Conway D.L., Berkus M.D. et al. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus // N. Engl. J. Med. – 2000; 343:1134-1138. 
45. Lor J., Flight I., Normal R. Insulin-sensitizing drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome // Cochrane Database Syst. Rev. – 2003: CD003053. 
46. Notelovitz M. Sulfonylurea therapy in the treatment of the pregnant diabetic // S. Afr. Med. J. – 1971; 45:226-229. 
47. Picquadio K., Hollingsworth D.R., Murphy H. Effects of in utero exposure to oral hypoglycaemic drugs // Lancet. – 1991; 338:866-869. 
48. Schneider H. Techniques: in vitro perfusion of human placenta // Sastry BVR, ed. Placental toxicology. Boca Raton, FL: CRC Press, 1995: 1-26. 
49. Shepard T.H. Catalog of teratogenic agents. 8th ed. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press, 1995:202. 
50. Spiegelman B.M. PPAR-gamma: adipogenic regulator and thiazolidinedione receptor // Diabetes. – 1998: 47:507-514. 
51. Spiller H.A., Sawyer T.S. Toxicology of antidiabetic medications // Am. J. Health. Syst. Pharm. – 2006; 63:929-938. 
52. Thatcher S.S., Jackson E.M. Pregnancy outcome in infertile patients with polycystic ovary syndrome who were treated with metformin // Fertil. Steril. – 2006; 85:1002-1009. 
53. Towner D., Kjos S.L., Leung B. et al. Congenital malformations in pregnancies complicated by type 2 diabetes // Diabetes. Care. – 1995; 18:1446-1451. 
54. Turner M.J., Walsh J., Byrne K.M. et al. Outcome of clinical pregnancies after ovulation induction using metformin // J. Obstet. Gynecol. – 2006; 26:233-235. 
55. Vanky E., Zahlsen K., Spigset O., Carlsen S.M. Placental passage of metformin in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. – 2005; 83:1575-1578. 
56. Yaris F., Yaris E., Kadioglu M. et al. Normal pregnancy outcome following inadvertent exposure to rosiglitazone, gliclazide and atorvastatin in a diabetic and hypertensive woman // Reprod. Toxicol. – 2004; 18:619-621. 
57. Yik-Si Chan L., Hok-keung Yeung J., Kin Lau T. Placental transfer of rosiglitazone in the first trimester of human pregnancy // Fertil. Steril. – 2005; 83:955-980. 
58. Zucker P., Simon G. Prolonged symptomatic neonatal hypoglycemia associated with maternal chlorpropamide therapy // Pediatrics. – 1968; 42:824-825.

Статья печатается в сокращении.

Оригинальный текст статьи опубликован в журнале Ann. Pharmacother. – 2007; 41 (7):1174-1180.

Перевела с англ. Ирина Старенькая

Комментарии к статье