Едва ли существует в клинической практике другой столь частый и разнообразный по характеру проявлений феномен, как боль.
Определение, данное Международной ассоциацией по изучению боли, звучит следующим образом: «боль – неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с существующими или возможными повреждениями ткани или описываемое в терминах такого повреждения».

Боль, связанная с активацией ноцицепторов после тканевого повреждения, соответствующая степени тканевого повреждения и длительности действия повреждающих факторов, а затем полностью регрессирующая после заживления, называется ноцицептивной, или острой, болью. В ряде случаев боль может сохраняться или появляться после заживления, не неся защитной функции, а напротив – являясь причиной страдания. Этот вид боли обычно развивается при поражении периферической или центральной нервной системы при отсутствии прямого раздражения ноцицепторов и носит название невропатической боли.
Невропатическая боль – это острая или хроническая боль, вызванная повреждением периферической и/или центральной нервной системы при развитии дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Ключевым словом в этом определении, по мнению большинства международных экспертов, является повреждение центральной или периферической нервной системы. При отсутствии признаков такого повреждения (клинических или инструментальных), а также развитии болевого синдрома в зоне, нейроанатомически не относящейся к зоне выявляемых повреждений центральной или периферической нервной систем, такие болевые синдромы скорее можно отнести к разряду психогенных. Другой важный момент, характеризующий невропатическую боль, – это развитие дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Не каждое поражение периферической или центральной нервной систем приводит к формированию невропатических болевых синдромов. Поражения пирамидной системы и нижнего мотонейрона, координаторные и экстрапирамидные нарушения, а также когнитивные расстройства не приводят к дисфункции ноцицептивной и антиноцицептивной систем, и потому не сопровождаются развитием невропатической боли.

Невропатические болевые синдромы
Невропатические болевые синдромы характеризуются:
– стимулзависимыми болями (аллодинией, гипералгезией);
– спонтанными болями (жгучими, стреляющими, ноющими);
– гипестезией и вегетативно-трофическими расстройствами в зоне боли;
– эффектом последействия (боль возникает или усиливается после окончания действия стимула);
– изменением временной суммации (феномен «взвинчивания»).
В отличие от ноцицептивной боли, являющейся адекватной физиологической реакцией на болевой раздражитель или повреждение тканей, невропатическая боль не адекватна либо характеру, либо интенсивности, либо продолжительности воздействия раздражителя. Более того, в большинстве случаев невропатическая боль возникает при отсутствии каких-либо ноциогенных раздражений или после заживления тканевого дефекта. Невропатическая боль представлена двумя основными компонентами: спонтанной (стимулнезависимой) болью и вызванной (стимулзависимой) гипералгезией. Спонтанная боль может быть постоянной или пароксизмальной. К постоянным относят ноющие и жгучие боли. К пароксизмальным – стреляющие боли.
Ноющие (ломящие, мозжащие) боли связаны с активацией так называемых «спящих» ноцицепторов, которые в норме неактивны, но активируются вслед за тканевым повреждением. Эти ноцицепторы расположены повсеместно и находятся в коже, глубоких соматических и висцеральных тканях. Около 50% ноцицепторов, связанных с немиелинизированными С-афферентами, являются «спящими». Кроме того, существуют ноцицепторы, не чувствительные к механической стимуляции, которые находятся в коже, суставах, в скелетной мускулатуре и в висцеральных органах. У человека эти ноцицепторы составляют около 20% всех С-афферентов. «Спящие» С-ноцицепторы становятся чувствительными за счет биологически активных веществ, высвобождающихся или синтезирующихся в месте повреждения ткани или нейрогенного воспаления. Этими веществами являются: серотонин, гистамин, нейроактивные пептиды, кинины, брадикинин, а также продукты метаболизма арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены) и цитокины. Невропатические ноющие боли развиваются при отсутствии явных признаков воспаления и сопровождаются развитием статической гипералгезии на поколачивание или тупое надавливание.
Жгучие боли относятся к категории симпатически поддерживаемых постоянных спонтанных болей. Их возникновение связано с двумя механизмами. Во-первых, после повреждения периферического нерва на мембранах поврежденных и неповрежденных аксонов С-волокон начинают появляться α-адренорецепторы, которых в норме на этих волокнах нет, чувствительные к циркулирующим катехоламинам, выделяющимся из терминалей постганглионарных симпатических волокон. Во-вторых, повреждение нерва также вызывает прорастание симпатических волокон в узел заднего корешка, где они оплетают в виде «корзинок» тела чувствительных нейронов, и таким образом активация симпатических терминалей провоцирует активацию чувствительных волокон. При симпатически поддерживаемой боли спонтанная боль и гипералгезия могут сочетаться с изменением кровотока, терморегуляции и потоотделения, двигательными расстройствами (повышением мышечного тонуса, дистонией, усилением физиологического тремора), трофическими изменениями кожи, ее придатков, подкожных тканей, фасций и костей.
Стреляющие (ланцинирующие, пронзающие, простреливающие, дергающие) боли иногда сравнивают с чувством прохождения электрического тока. Эти спонтанные боли относятся к разряду пароксизмальных. В основе развития стреляющих болей лежит накопление на мембранах аксонов тетродон-нечувствительных натриевых каналов. Повышение плотности натриевых каналов ведет к развитию очагов эктопического возбуждения как в аксоне, так и в самой клетке, которые начинают генерировать усиленные разряды потенциалов действия. Однако не вся спонтанная боль развивается только вследствие активации первичных ноцицепторов. В основе развития спонтанной боли могут лежать механизмы, связанные с нарушением процессов торможения на уровне заднего рога. Эти же механизмы участвуют в развитии стимулзависимых болей или гипералгезии. По локализации выделяют первичную и вторичную гипералгезию. Первичная гипералгезия локализуется в зоне иннервации поврежденного нерва или в зоне тканевого повреждения, вторичная гипералгезия имеет более широкое распространение, далеко выходя за зону тканевого повреждения или зону иннервации поврежденного нерва. Первичная гипералгезия связана с местом повреждения тканей и возникает, в основном, в ответ на раздражение сенсибилизированных в результате повреждения периферических ноцицепторов. Вследствие увеличения возбудимости чувствительных нейронов задних рогов спинного мозга, связанных с зоной иннервации поврежденного нерва, происходит сенсибилизация близлежащих интактных нейронов с расширением рецептивной зоны. В связи с этим раздражение неповрежденных сенсорных волокон, которые иннервируют окружающие зону повреждения здоровые ткани, вызывает активацию вторично сенсибилизированных нейронов, что проявляется болью – вторичной гипералгезией. Сенсибилизация нейронов задних рогов ведет к снижению болевого порога и развитию аллодинии, то есть появлению болевых ощущений на раздражение, которое в норме ими не сопровождается (например, тактильное). В зависимости от вида вызвавшего стимула гипералгезия может быть тепловой, холодовой, механической и химической. Первичная и вторичная гипералгезия являются неоднородными. Первичная гипералгезия представлена тремя типами – тепловая, механическая и химическая, а вторичная гипералгезия двумя – механической и холодовой.
Тепловая гипералгезия является ведущим симптомом боли, связанной с воспалением (первичная гипералгезия). Этот симптом связан с активацией медиаторами воспаления ванилоидных терморецепторов типа VR-1 (TRPV-1) и VRL-1 (TRPV-2), находящихся на мембранах первичных ноцицепторов С-волокон. Тепловая гипералгезия наблюдается также при периферических невропатиях (вторичная гипералгезия) в зоне повреждения Аδ-волокон, проводящих тепловую чувствительность. Возможный механизм развития тепловой гипералгезии связан с центральной модификацией полимодального сенсорного импульса. На тепловой стимул реагируют четыре вида ванилоидных терморецепторов – это TRPV-4 и TRPV-3 рецепторы, активирующиеся соответственно при температуре 27-35° С и 34-38° С в окончаниях Руффини, связанных с миелинизированными Аδ-афферентами, и TRPV-2 и TRPV-1 рецепторы, активирующиеся соответственно при температуре выше 43° С и выше 52° С на мембранах ноцицепторов немиелинизированных С-афферентов. Таким образом, специфические тепловые
TRPV-3 и TRPV-4 терморецепторы Аδ-афферентов, проводящих неболевую импульсацию, активируются в норме при более низкой температуре, чем TRPV-1 и TRPV-2 рецепторы С-афферентов, проводящих болевую импульсацию, и подавляют проведение ноцицептивной афферентации на центральном уровне, что и обеспечивает поддержание определенного болевого порога на холод. Повреждение Аδ-афферентов ведет к утрате тормозных влияний на спинальном уровне и изменению теплового болевого порога. Таким образом, боль возникает в связи с раздражением TRPV-1 рецепторов при более низкой, чем в норме, температуре вследствие нарушения центрального торможения.
Холодовая гипералгезия возникает при постепенном охлаждении пораженной области, часто описывается больными как жгучая боль. На холод реагируют два вида терморецепторов – это ванилоидные TRPM-8 рецепторы, активирующиеся при температуре ниже 25° С в луковицах Краузе, связанных с миелинизированными Аδ-афферентами, и TRPA-1 (ANKTM-1) рецепторы, активирующиеся при температуре ниже 10-17° С на мембранах ноцицепторов немиелинизированных С-афферентов. Возможный патофизиологический механизм развития холодовой гипералгезии напоминает описанный выше механизм возникновения тепловой гипералгезии. Специфические холодовые TRPM-8 терморецепторы Аδ-афферентов активируются в норме при более высокой температуре, чем TRPA-1 рецепторы ноцицепторов С-афферентов, и подавляют проведение ноцицептивной афферентации на центральном уровне, что и обеспечивает поддержание определенного болевого порога на холод. Повреждение Аδ-афферентов ведет к утрате тормозных влияний на спинальном уровне и изменению холодового болевого порога. Таким образом, боль возникает в связи с раздражением TRPA-1 ноцицепторов при более высокой, чем в норме, температуре, вследствие нарушения центрального торможения (не успевает «сработать» механизм центральной модификации сенсорного импульса). Важно, что и при тепловой и при холодовой гипералгезии диаметрально противоположные температурные стимулы вызывают одинаковую жгучую боль. Это может объясняться полимодальностью ноцицепторов С-волокон, содержащих на своих мембранах как TRPA-1, так и TRPV-1 и TRPV-2 терморецепторы.
Химическая гипералгезия обусловлена высвобождением медиаторов боли и воспаления в зоне повреждения и связана с сенситизацией первичных С-афферентов.
Механическую гипералгезию принято разделять на два типа – динамическую, связанную с динамическим раздражением, и статическую, вызываемую статическим раздражением. Динамическая гипералгезия может быть вызвана легким скользящим прикосновением. В зависимости от способа вызывания она подразделяется на два подвида – гипералгезию, связанную с раздражением кисточкой («кисточковую гипералгезию»), легким прикосновением конским волосом, комочком ваты и т. п., и гипералгезию – на укол иглой.
«Кисточковая гипералгезия» выявляется в зоне первичной и вторичной гипералгезии и возникает за счет стимуляции низкопороговых механорецепторов Аδ-волокон на фоне центральной сенситизации. По сути этот вид гипералгезии является типичной формой аллодинии. Гипералгезия на укол иглой наблюдается в зоне первичной и вторичной гипералгезии. Важно отметить, что этот вид гипералгезии отличается от кисточковой гипералгезии пространственно-временными характеристиками. Зона гипералгезии на укол иглой не только шире, но и дольше чем кисточковая гипералгезия сохраняется после раздражения. Она возникает за счет стимуляции Аδ- и С-волокон на фоне центральной сенситизации.
Статическая гипералгезия может быть вызвана легким тупым надавливанием и поколачиванием. Этот вид гипералгезии связан с активацией «спящих» ноцицепторов С-волокон и чаще всего сопровождается ноющими болями. В зоне первичной гипералгезии сенситизация «спящих» ноцицепторов происходит под воздействием выделения медиаторов воспаления. Для развития этого вида гипералгезии требуются десятки минут после повреждения, тогда как тепловая гипералгезия развивается немедленно. В зоне вторичной гипералгезии статическая гипералгезия на тупое надавливание и на поколачивание может быть связана с развитием нейрогенного воспаления, «запускающего» процесс сенситизации «спящих» ноцицепторов С-афферентов без прямого повреждения тканей. Таким образом, статическая гипералгезия и сопровождающие ее ноющие боли характерны как для ноцицептивного, так и для невропатического болевых синдромов. Развитие мышечно-тонического и миофасциального синдромов при вертеброгенной патологии также можно рассматривать как статическую гипералгезию в паравертебральной области. Описанные выше различные типы гипералгезии связаны с определенными механизмами и отражают адаптивные изменения в периферической и центральной нервной системе в ответ на повреждение периферического нерва.

Механизм формирования невропатических болевых синдромов
Причинами развития невропатического болевого синдрома могут быть сахарный диабет (дистальная сенсорная полиневропатия, мононевропатии, проксимальная моторная невропатия, синдром Элленберга), паранеопластические полиневропатии, ВИЧ-ассоциированные невропатии (дистальная симметричная полиневропатия, мультифокальные мононевропатиий, острые люмбосакральные радикулопатии), инфекционные заболевания (постгерпетическая невралгия, герпетический ганглионит, поздние осложнения нейробореллиоза – сенсорные полирадикулоневропатии), алиментарные невропатии (синдром бери-бери, синдром Страчана), алкоголизм (дистальная сенсомоторная и острая моторно-сенсорная полиневропатии), туннельные невропатии, компрессионно-ишемические миелопатии, радикулопатии и плексопатии, острые нарушения мозгового кровообращения (центральные и таламические боли).
У пациентов с невропатической болью сложно определить механизмы развития болевого синдрома на основании только этиологических факторов, вызвавших невропатию, а без идентификации патофизиологических механизмов невозможно выработать оптимальную стратегию лечения пациентов с болью. Показано, что этиотропное лечение, воздействующее на первопричину возникновения невропатического болевого синдрома, далеко не всегда бывает столь же эффективным, как патогенетическая терапия, направленная на патофизиологические механизмы развития боли. Каждый тип невропатической боли отражает вовлечение в патологический процесс различных структур ноцицептивной системы, обусловленное крайне разнообразными патофизиологическими механизмами. Роль конкретных механизмов до сих пор широко обсуждается, и многие теории остаются предположительными и дискуссионными.
Выделяют периферические и центральные механизмы формирования невропатического болевого синдрома. К первым относят: изменение порога возбудимости ноцицепторов или активацию «спящих» ноцицепторов; эктопические разряды из участков аксональной дегенерации, аксональной атрофии и сегментарной демиелинизации; эфаптическую передачу возбуждения; генерацию патологической импульсации регенерирующими аксональными ветвлениями и др. Центральные механизмы включают: нарушение окружающего, пресинаптического и постсинаптического торможения на медуллярном уровне, что приводит к спонтанным разрядам гиперактивных нейронов заднего рога; несбалансированный контроль спинальной интеграции из-за эксайтотоксического повреждения ингибиторных цепей; изменение концентрации нейротрансмиттеров или нейропептидов.

Подходы к лечению
Механизмы центральной сенситизации могут определяться также нарушением нисходящих тормозных влияний. Частое наличие депрессии у пациентов, страдающих хроническими болевыми синдромами, дало повод к использованию трициклических антидепрессантов (ТЦА) в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами. Впоследствии в ходе контролируемых исследований была доказана эффективность антидепрессантов в лечении невропатических болевых синдромов. ТЦА обладают дозозависимым анальгетическим действием в отношении аллодинии, жгучих и стреляющих болей, как у пациентов с депрессией, так и без нее, хотя их эффективность у больных с ассоциированной депрессией оказалась выше. Точный механизм воздействия ТЦА на болевой синдром до конца не ясен, но возможно, что он заключается в угнетении обратного захвата норадреналина в синапсах центральной антиноцицептивной системы. К сожалению, наличие выраженных побочных эффектов у некоторых, особенно пожилых, пациентов ограничивает применение этой группы препаратов. Применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина не дает столь же выраженного анальгетического эффекта, как применение ТЦА, хотя побочные эффекты у этой группы препаратов выражены слабее.
Целесообразность использования наркотических анальгетиков для лечения невропатической боли продолжает оставаться дискуссионной. Несмотря на то что эффективность этих препаратов была доказана в ходе двойных слепых рандомизированных плацебо контролируемых исследований, выраженные побочные эффекты и развитие лекарственной зависимости ограничивают применение наркотических анальгетиков в лечении невропатических болевых синдромов. Опиоиды блокируют кальцийзависимое высвобождение субстанции Р, а также оказывают постсинаптическое воздействие на уровне задних рогов за счет подавления возбуждающей ноцицептивной афферентации нисходящими и сегментарными ГАМК-эргическими и глицинергическими ингибиторными нейронами. Тормозные ГАМК-эргические воздействия подавляют активность нейронов заднего рога, таким образом, при хронических болевых синдромах оправдано назначение препаратов ГАМК, чрескожной электростимуляции (активирующей сегментарные тормозные пути) и психостимуляторов, действующих за счет активации нисходящих тормозных путей. Вальпроаты повышают эффективность ГАМК, ингибируя ее катаболизм, а барбитурат буталбитал, потенциирующий рецепторы ГАМК типа А, даже используется для межприступного лечения мигрени. Антагонисты NMDA-рецепторов эффективно устраняют проявления невропатической боли на экспериментальных моделях, но серьезные побочные эффекты таких диссоциативных NMDA-блокаторов, как кетамин и декстрометарфан, ограничивают их применение в клинической практике.
Другим направлением в лечении хронических болевых синдромов является десенситизация ванилоидных рецепторов, играющих ключевую роль в развитии периферической сенситизации терминалей ноцицепторов (т. е. снижения уровня деполяризации мембран аксонов, необходимого для генерации потенциала действия). К примеру, механизм действия капсаицина заключается в селективной стимуляции немиелинизированных С-волокон, вызывающей высвобождение субстанции Р и, возможно, других нейротрансмиттеров из терминалей. Последовательное истощение запасов субстанции Р приводит к уменьшению ноцицептивной афферентации в центральную нервную систему и десенситизации ванилоидных рецепторов. Местное применение капсаицина (алкалоида жгучего перца) в виде кожных мазей и кремов оказалось эффективным в лечении жгучих поверхностных и колющих болей, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов. Однако некоторые пациенты были вынуждены прервать терапию в самом начале из-за того, что не могли переносить усиление жжения, которое обычно возникает в первую неделю лечения, а затем регрессирует.
Агонисты серотонина, опиоиды, антагонисты ГАМК типа В (баклофен) также способствуют десенситизации ванилоидных рецепторов за счет угнетения антидромного высвобождения субстанции Р, действуя на пресинаптическом уровне. Нестероидные противовоспалительные препараты традиционно используются для лечения невропатических болевых синдромов, оказываясь особенно эффективными в отношении глубоких ноющих и ломящих болей и статической гипералгезии. Ряд нежелательных побочных эффектов – повышение уровня гликемии, ульцерогенное действие и т. д. – значительно снижается при использовании ингибиторов циклооксигеназы 2 типа, при этом анальгетическая эффективность этих препаратов остается по-прежнему высокой.
Представление о ключевой роли патологически гипервозбудимых клеточных мембран в периферических и центральных механизмах невропатической боли позволяет рассматривать применение стабилизаторов вольтажзависимых натриевых каналов как один из основных путей фармакологического воздействия на боль. К таким препаратам, снижающим гипервозбудимость сенситизированных С-ноцицепторов, относятся антиконвульсанты (карбамазепин, дифенин) и антиаритмические препараты (лидокаин и его таблетированный аналог мексилетин). Широко используются в лечении невропатической боли атипичные антиконвульсанты нового поколения, например ламотриджин, который, помимо стабилизации натриевых каналов, подавляет выделение глутамата в терминалях ноцицептивных волокон. К сожалению, даже современные антиконвульсанты, воздействующие на натриевые каналы, не обладают специфичностью, позволяющей блокировать передачу только ноцицептивного импульса и, как следствие, вызывают ряд побочных эффектов, нарушающих качество жизни больных, что ограничивает их использование в клинической практике.
В этой связи представляет особый интерес атипичный антиконвульсант габапентин (Тебантин и др.), который является жирорастворимой аминокислотой, по химическому строению схожей с тормозным медиатором ГАМК – нейротрансмиттером, участвующим в передаче и модуляции боли. В основе развития различных видов спонтанной и стимулзависимой боли лежат механизмы, связанные с нарушением процессов торможения нервного импульса на уровне заднего рога, т. е. сенситизация структур ноцицептивной системы. Именно эти процессы и являются «мишенью» для патогенетического воздействия габапентина, который не только значимо уменьшает выраженность болевого синдрома, но и не снижает качество жизни больных, так как частота побочных эффектов минимальна. Габапентин обладает рядом биохимических свойств, позволяющих воздействовать на патогенез невропатического болевого синдрома:
· Взаимодействие с α2δ2-субъединицами потенциалзависимых Са²⁺-каналов и торможение входа ионов Са²⁺ в нейроны – таким образом снижается гипервозбудимость клеточных мембран, уменьшается сенситизация ноцицептивных нейронов.
· Увеличивается синтез γ-аминомасляной кислоты (ГАМК, тормозного нейромедиатора), что стимулирует активность глутаматдекарбоксилазы. Это приводит к повышению активности антиноцицептивной системы.
· Ингибирование синтеза глутамата (возбуждающего нейромедиатора, обладающего к тому же эксайтотоксичностью) ведет к снижению возбудимости структур ноцицептивной системы и предотвращению гибели нейронов.
· Модуляция активности NMDA-рецепторов воздействует на процессы формирования «болевой памяти». Предполагается, что центральный анальгетический эффект габапентина развивается вследствие взаимодействия со специфическими α2δ2-кальциевыми каналами, что приводит к снижению потенциала действия мембран аксонов. Показано, что габапентин повышает концентрацию ГАМК в нейрональной цитоплазме и увеличивает содержание серотонина в плазме крови. Анальгетический эффект габапентина в отношении как спонтанных, так и стимулзависимых дизестезических болей достоверно превышал эффект плацебо при таких заболеваниях, как диабетическая полиневропатия, постгерпетическая невралгия, комплексный регионарный болевой синдром, постинсультные и фантомные боли и т. п. При этом частота возникновения и выраженность побочных эффектов, характерных для антиконвульсантов (тошнота, головокружение, сонливость, тремор, нистагм, сухость во рту), была значительно ниже, чем у других препаратов этой группы.
Таким образом, габапентин (Тебантин и др.) обладает большим потенциалом для лечения невропатического болевого синдрома в качестве базовой терапии или в комбинации с другими препаратами. Заканчивая изложение современного состояния проблемы лечения невропатических болевых синдромов, хотелось бы предложить алгоритм стратификации тактики обезболивающей терапии в зависимости от вида преобладающего болевого синдрома (рис.). При преобладании в клинической картине дизестезических болей (стреляющие боли, жжение) и аллодинии наиболее рационально назначение габапентина или ТЦА. Если же в клинической картине доминируют трункальные (глубокие ноющие и ломящие) боли, то целесообразно начинать терапию с назначения нестероидных противовоспалительных препаратов. Но симптоматическая терапия становится целесообразной лишь в сочетании с этиотропной терапией. Целью применения этиотропной терапии при любых видах боли является не только уменьшение болевого синдрома, но и восстановление функции пораженных нервов, что позволяет рекомендовать их как базовое лечение невропатического болевого синдрома. В случае, когда больному купируют только болевой синдром, не улучшая функции нерва, исчезновение боли как сигнала опасности не побуждает пациента продолжать лечение и, в конечном итоге, приводит к усугублению сенсомоторных и вегетативно-трофических нарушений вплоть до формирования трофических язв, гангрен и в конце концов ампутации конечностей. С этой позиции, по нашему мнению, разумное применение габапентина для лечения невропатической боли заключается в назначении его как препарата второго ряда в качестве сопутствующей терапии совместно с этиотропной терапией невропатии.

Список литературы находится в редакции.

Комментарии к статье