В течение последнего десятилетия в клинической практике наряду с инсулинами животного или человеческого происхождения применяют аналоги инсулина: ультракороткого и длительного действия.
Первый беспиковый длительно действующий аналог инсулина – инсулин гларгин (Лантус) – это аналог, в котором после структурных модификаций произошли изменения изоэлектрической точки молекулы. Это обеспечило преципитацию молекулы при нейтральном рН ткани, а также изменение воспроизводимости темпа всасывания и соответствующее более длительное действие. Инсулин гларгин представляет собой раствор, отличающийся от ранее выпускаемых в форме суспензии препаратов инсулина промежуточного и длительного действия. Это обеспечивает не только более благоприятный базальный профиль специфического действия, но и точно воспроизводимую доставку инсулина в организм без необходимости перемешивания суспензии для равномерного распределения частиц [1].
Инсулин глюлизин (Эпайдра) – последний из внедренных в клиническую практику аналогов инсулина, который полностью идентичен эндогенному человеческому инсулину, за исключением того, что нормальная последовательность аспарагина в положении В3 замещена лизином, а лизин в положеннии В29 глутаминовой кислотой [2]. Инсулин глюлизин, как и его ультракороткие аналоги-предшественники, обладает фармакокинетическими преимуществами перед традиционным человеческим инсулином короткого действия: быстрым началом действия (через 5-15 мин после инъекции), достижением пика концентрации (через 1-2 ч) и меньшей продолжительности действия (3-4 ч). В отличие от других препаратов аналогов инсулина ультракороткого действия, в состав Эпайдры в качестве стабилизатора не входит цинк, способный замедлять скорость действия препарата. Такая отличительная особенность Эпайдры позволяет действовать одинаково быстро и физиологично у пациентов с разной степенью выраженности толщины подкожной жировой клетчатки.
Особенности фармакокинетики аналога инсулина Эпайдра, а именно быстрое всасывание и короткая продолжительность действия, приближают базис-болюсную терапию с использованием аналогов инсулина к профилю эндогенной инсулиновой секреции у здоровых людей, поэтому данный вид инсулинотерапии является золотым стандартом лечения пациентов с СД 1 типа. Правильно подобранный режим введения базального инсулина является важным фактором успеха базис-болюсной терапии. Соотношение базального и болюсного инсулинов может варьировать у разных пациентов. Как правило, 50-70% суточной дозы инсулина приходится на инсулин короткого действия, эта доза делится между приемами пищи с учетом режима питания пациента. Оставшиеся 30-50% общей дозы инсулина обычно приходятся на базальный инсулин – Лантус однократно утром или вечером.
Применение инсулина Эпайдра в базис-болюсном режиме обеспечивает более эффективный контроль суточной гликемии и способствует достоверно большему снижению уровня HbAlc в сравнении с человеческим инсулином короткого действия, что было продемонстрировано в нескольких исследованиях, в которых принимали участие пациенты с сахарным диабетом (СД). В 26-недельном исследовании принимали участие 876 больных СД 2 типа, 435 из которых были рандомизированы к приему инсулина глюлизин, остальные получали обычный короткодействующий человеческий инсулин, при этом в обеих группах в качестве базального инсулина использовался NPH-инсулин. НbА1с снизился на 0,46% в группе пациентов, принимавших инсулин глюлизин, и на 0,3% в группе, участники которой получали инсулинотерапию обычным коротким человеческим инсулином, к тому же уровень гликемии через 2 ч после еды был значительно ниже при использовании инсулина Эпайдра [3]. У короткодействующих аналогов инсулина снижена способность к образованию димеров и гексамеров, т. е. большинство молекул аналогов начинает всасываться из подкожной клетчатки в виде мономеров сразу после инъекции, поэтому в течение короткого времени создаются необходимые для биологического действия концентрации [4]. Именно этим объясняется разница в скорости начала действия аналогов инсулинов короткого и ультракороткого действия.
В аналогичном 12-недельном исследовании учавствовали 860 больных, которые были рандомизированы на три группы: две по 296 человек принимали инсулин Эпайдра за 15 мин до еды и непополучали обычный человеческий инсулин короткого действия за 30-45 мин до еды, в качестве базального инсулина использовался инсулин Лантус. Наилучший результат был достигнут в группе пациентов, получавших Эпайдру до еды (снижение НbА1с на 0,26%), по сравнению с группой, получавшей этот же инсулин после еды или терапию коротким человеческим инсулином (снижение НbА1с соответственно на 0,11% и 0,13%) [5, 6].
При отсутствии кетоза лечение можно начать в базис-болюсном режиме, включающем три инъекции аналога инсулина Эпайдра перед основными приемами пищи и одну вечернюю или утреннюю инъекцию Лантуса. У пациентов, находящихся в состоянии выраженной декомпенсации при наличии кетоацидоза, нет никаких данных о преимуществах проведения терапии ультракороткими аналогами инсулина перед инсулином короткого действия [7].
Дозы применяемого инсулина могут нуждаться в коррекции в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. Обычно у больных с впервые выявленным СД 1 типа дозы инсулина составляют примерно 0,5-0,6 ЕД на 1 кг массы тела в сутки и достигают 0,7-0,8 ЕД/кг в сутки при неудовлетворительной компенсации заболевания. Для больных СД 2 типа суточная доза обычно составляет 0,2-0,3 ЕД/кг. У детей с СД 1 типа ориентировочная суточная доза при дебюте диабета 0,5-0,6 ЕД/кг/сут, в периоде ремиссии <0,5 ЕД/кг/сут, при кетоацидозе – 1-1,5 ЕД/кг/сут , периоде препубертата – 0,6-1,0 ЕД/кг/сут, периоде пубертата – 1,0-2,0 ЕД/кг/сут.
Для облегчения расчета дозы инсулина перед едой можно использовать понятие «хлебная единица» (ХЕ). 1 хлебная единица содержит 12 г углеводов (48-50 ккал), что соответствует 25 г ржаного хлеба, 20 г белого хлеба (1 кусок), одному среднему яблоку, одной картофелине, двум чайным ложкам сахара. Некоторые диабетологи считают более целесообразным рассматривать 1 ХЕ равной 10 г углеводов (с вычетом балластных веществ, не влияющих на гликемию). Установлено, что после приема одной хлебной единицы уровень гликемии увеличивается на 1,6-2,2 ммоль/л. Именно на эту величину происходит снижение гликемии при введении 1 ЕД инсулина. Поэтому дозу инсулина подбирают исходя из расчета 1 ЕД инсулина на каждую принятую хлебную единицу. Потребность инсулина на 1 ХЕ меняется в зависимости от времени суток: утром она равна 1,3-2,5 ЕД, днем – 1,0 ЕД, а вечером – 1,0-1,5 ЕД. Однако рекомендации изменения дозы инсулина, исходя из положения, что 1 ЕД инсулина короткого действия снижает уровень глюкозы крови на 1,7-2,0 ммоль/л, не всегда себя оправдывают при низких и высоких (кетоацидоз) значениях гликемии, когда требуется вводить более низкие дозы в первом случае и более высокие – во втором. Для окончательного подбора дозы инсулина необходимо учитывать результаты гликемии перед каждой инъекцией и «гликемический индекс», который характеризует повышение глюкозы в крови после приема различных продуктов (гликемический индекс глюкозы принят за 100%). Знание этого показателя очень важно при расчете дозы инсулина. Так, если он находится в интервале 70-100%, то на каждую хлебную единицу таких продуктов необходимо вводить 2 ЕД инсулина, если 50-70% – то 1 ЕД инсулина. Если гликемический индекс меньше 50%, то необходимая доза инсулина будет 0,5 ЕД [8].

Алгоритм начала терапии аналогом инсулина Эпайдра
· Человеческий инсулин короткого действия можно заменить аналогом инсулина Эпайдры, по принципу «единица на единицу».
· Принимая во внимание короткий период действия Эпайдры, необходимо учитывать, что этот аналог инсулина практически не вносит вклад в концентрацию базального инсулина. Поэтому доза базального инсулина может быть несколько выше, чем при соответствующем режиме с использованием человеческого инсулина короткого действия.
· По нашим данным, в течение первых 2-3 дней возможно некоторое увеличение дозы болюсного инсулина. Поэтому самоконтроль уровня гликемии у пациентов, переведенных на прием инсулина Эпайдра, в период подбора дозы крайне важен. В дальнейшем доза применяемого аналога инсулина может быть меньше или равна ранее применяемой дозе короткого инсулина.

Алгоритм начала терапии аналогом инсулина Лантус
1. Инсулин Лантус применяется в режиме однократной инъекции утром или вечером.
2. При первом назначении базального инсулина доза Лантуса составляет 10-12 ед/сут.
3. При переводе пациента с однократной инъекции NPH-инсулина доза Лантуса равна дозе базального инсулина, применяемого ранее.
4. При переводе пациента с двух инъекций NPH-инсулина доза Лантуса составляет около 70% от дозы базального инсулина, применяемого ранее.
5. Коррекция дозы проводится в зависимости от уровня гликемии натощак: при уровне гликемии 5-6 ммол/л коррекция дозы не требуется, от 7 до 8 ммоль/л – увеличение дозы на 1-2 ЕД, от 9 до 12 ммоль/л – на 2-3 ЕД, больше 12 моль/л – на 3-4 ЕД. От алгоритма титрации можно отойти в случае нецелесообразности достижения жесткого контроля гликемии: у пациентов пожилого возраста, при наличии тяжелых осложнений диабета (пролиферативной ретинопатии, автономной полинейропатии, нефропатии с развитием хронической почечной недостаточности).
6. В последнеее время достаточно часто сравнивают Лантус с другим аналогом продленного инсулина, который можно вводить два раза в сутки. На основании этого, вероятно, участились назначения Лантуса в два приема. Необходимо заметить, что ни в одном клиническом исследовании Лантус не применялся в режиме двукратных инъекций, что нецелесообразно, учитывая фармакологический профиль действия препарата.
Терапия аналогами инсулинов имеет ряд дополнительных преимуществ:
1. Применение инсулина Эпайдра позволяет снизить количество дополнительных приемов пищи без повышения риска гипогликемии, так как продолжительность действия этого инсулина соответствует длительности прандиальных пиков гликемии.
2. Возможность введения аналогов инсулина непосредственно перед едой или после приема пищи, несомненно, является большим преимуществом для пациентов, которым необходим свободный режим питания.
3. Учитывая, что Эпайдра хорошо контролирует уровень постпрандиальной гликемии даже после приема насыщенной углеводами пищи, пациенты с удовлетворительным гликемическим контролем могут избежать некоторых диетических ограничений, которые обычно рекомендуют больным с СД. Более того, хорошо обученные пациенты могут изменять дозу аналога инсулина Эпайдра в зависимости от качественного и количественного состава принимаемой ими пищи.
4. Более короткая продолжительность действия инсулинового аналога Эпайдра и отсутствие пика действия у Лантуса значительно снижают вероятность развития гипогликемических состояний, в т. ч. ночных гипогликемий, которые являются одним из недостатков комбинированной терапии инсулинами короткого действия и NPH-инсулинами вследствие наложения их пиков, что было продемонстрировано в исследовании DCCT [9].
5. У людей, ведущих активный образ жизни, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам. Из-за короткого действия аналога инсулина Эпайдра корректировка его дозы может вообще не понадобиться, если физические упражнения выполняются более чем через 3 ч после введения аналога инсулина. Если же физические нагрузки планируются ранее, уменьшение дозы инсулина или дополнительный прием углеводов необходимы.
Частота и время контроля гликемии такие же, как и при обычной базис-болюсной терапиии и обычно индивидуальны для каждого пациента. У пациентов с СД 1 типа контроль гликемии должен осуществляться от трех до четырех раз в день, а в некоторых случаях и в ночные часы. Прогрессирование заболевания, колебания массы тела, появление сопутствующих заболеваний и назначение некоторых лекарственных препаратов могут менять потребность в инсулине со временем. По рекомендациям Американской диабетической ассоциации (ADA) проведение самоконтроля гликемии особенно важно для следующих групп пациентов с СД [10]:
· беременные женщины;
· пациенты с нестабильным уровнем гликемии;
· пациенты, склонные к тяжелым формам кетоза или гипогликемиям;
· пациенты, получающие интенсивную инсулинотерапию;
· пациенты с потерей способности распознавать предвестники гипогликемии;
· пациенты с нарушением функции почек ввиду снижения почечного порога для глюкозы.
На базе отделения клинической фармакологии Института эндокринологии и обмена веществ, Украинского центра эндокринной хирургии и Киевского центра эндокринологии проводилось клиническое исследование инсулина глюлизин (Эпайдра, производства Sanofi-Aventis) [11]. В исследовании принимали участие 60 пациентов с СД 1 типа (27 мужчин и 33 женщины), возраст которых в среднем составлял 34,73±1,38 года (от 18 до 60 лет). Продолжительность заболевания в среднем составляла 12,71±1,19 года (от 1,1 до 37,9 лет). Среди пациентов исследуемой группы у 32 пациентов была тяжелая форма СД, у 28 – средней тяжести. Все пациенты были обеспечены портативными глюкометрами Accu Chek active и необходимым количесвом тест-полосок.
В течение 1 нед пациенты получали терапию коротким и продленным инсулином, далее в течение 5 нед базальный инсулин был заменен адекватной дозой инсулина Лантус. Еженедельно измерялся уровень гликемии натощак, перед каждым приемом еды, через 2 ч после еды, перед сном и в 3 ч ночи (всего 8 измерений). В начале исследования, перед назначением инсулина Эпайдра, через 12 и 26 нед проводился мониторинг уровня НbА1с, биохимических показателей (креатинина, мочевины, калия, АЛТ, АСТ, общего и прямого билирубина). Кроме того, на визите 6 и 12 изучались показатели общего анализа крови и мочи.
При анализе динамики гликемии можно отметить, что все уровни постпрандиальной гликемии (через 2 ч после завтрака, обеда и ужина) уже через 12 нед лечения достоверно снизились, в то время как изменения гликемии перед последующими приемами еды были недостоверными по сравнению с терапией человеческими короткодействующими инсулинами. К 26-й неделе лечения отмечалось достоверное снижение гликемии во всех 8 точках измерений, при этом колебания уровня гликемии в течение дня составило в среднем от 6,88 до 8,55 ммоль/л. Таким образом, быстрое начало действия инсулина Эпайдра способствует более выраженному снижению уровня постпрандиальной гипергликемии, а также уменьшению амплитуды уровня гликемии в течение дня.
Достижение состояния компенсации/субкомпенсации углеводного обмена стало возможным при назначении дозы инсулина Эпайдра 25,13±0,44 ЕД/сут, которая существенно не отличалась от дозы ранее применяемого короткодействующего инсулина 24,18±0,65 ЕД. Доза инсулина Лантус составляла в среднем 19,28±0,57 ЕД, Эпайдры – 20,85±0,67 ЕД на момент окончания исследования.
При назначении инсулина Эпайдра наблюдалось дальнейшее достоверное снижение НbА1с: через 26 нед лечения комбинацией препаратов Лантуса и Эпайдра уровень НbА1с в исследуемой группе снизился с 15,07% до 7,61±0,21%, при этом 20 пациентов (33,3%) достигли значения НbА1с 7%.
Гипогликемии, как критерий переносимости исследуемого препарата, в течение всего периода исследования инсулина Эпайдра зафиксированы у 50 пациентов. Возникновению указанных гипогликемий способствовала задержка в приеме пищи или же недостаточное ее количество. В среднем в течение первых 6 нед терапии обычным короткого действия инсулином в комбинации с инсулином Лантус зарегестрировано 2,16 эпизодов/мес на одного пациента. В течение последующих 20 нед лечения комбинацией инсулинов Эпайдра и Лантус количество гипогликемий уменшилось до 1,23 эпизодов/мес на одного пациента. Важен также тот факт, что до назначения лечения инсулином Эпайдра в исследуемой группе у 25 пациентов наблюдалось 18,1% ночных гипогликемий преимущественно в промежутке между 00.21 и 3.30 ч. При лечении комбинацией инсулинов Лантус и Эпайдра количество ночных гипогликемий снизилось до 9,7% от общего числа. Этот факт объясняется меньшей продолжительностью действия инсулина Эпайдра по сравнению с обычными короткодействующими инсулинами, что предотвращает критическое снижение уровня гликемии.
Для оценки влияния инсулина на степень компенсации углеводного обмена в зависимости от давности заболевания все пациенты были разделены на четыре равноценные группы: первая – до 5 лет, вторая – от 5 до 10 лет, третья – от 10 до 20 лет и четвртая – свыше 20 лет. Наиболее высокий уровень НbА1с в начале исследования зарегистрирован в двух последних группах 9,33±0,26 и 9,12±0,24% соответственно. Достоверное снижение этого показателя было достигнуто уже к 12 нед лечения – 8,07±0,47% в третьей группе и 8,06±0,31% в четвертой, к концу лечения уровень НbА1с составил 8,15±0,37 и 7,66±0,35% в каждой из групп. В первых двух группах наблюдалась такая же тенденция: снижение показателя НbА1с с 8,85±0,31 до 7,55±0,24% в первой группе и с 8,43±0,67 до 7,17±0,14% у пациентов второй группы. Этот анализ продемонстрировал, что базисно-болюсный режим инсулинотерапии с использованием инсулинов Лантус и Эпайдра является эффективным при любой длительности заболевания.
Таким образом, совокупность изложенных данных позволяет утверждать, что благодаря более быстрому началу и меньшей продолжительности действия инсулин Эпайдра улучшает контроль постпрандиальной гликемии и снижает риск возникновения гипогликемий в сравнении с простым человеческим инсулином, тем самым улучшая качество жизни пациента и снижая риск возникновения и прогрессирования сосудистых осложнений [12]. В целом, при сравнении с современными простыми человеческими инсулинами Эпайдра имеет более физиологический профиль действия, а при комбинации с Лантусом максимально имитирует физиологический ритм секреции инсулина, позволяет достичь оптимального контроля гликемии при минимальном количестве гипогликемий и рассматривается как шаг к наиболее оптимальной инсулинотерапии.

Литература
1. Полторак В.В., Караченцев Ю.И., Горшунская М.Ю. Инсулин гларгин (Лантус) – первый беспиковый базальный длительно действующий инсулин: фармакокинетика, фармакодинамика, перспективность клинического применения // Український медичний часопис. – 2003. – № 2 (34) – С. 44.
2. Полторак В.В, Караченцев Ю.І., Горшунська М.Ю. Нові рекомбінантні аналоги інсуліну як засіб оптимізації глікемічного контролю у хворих на цукровий діабет. // Проблеми ендокринної патології. – 2005. – №4. – С. 54.
3. Aventis Pharmaceuticals Inc. APIDRATM prescribing information. Kansas City, Missourti, USA, April 2004
4. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений (руководство для врачей). // Москва. Медицина. – 2005. – C. 94
5. Optimized basal-bolus insulin regimen in type 1 diabetes: insulin glulisine versus regular human insulin in combination with basal insulin glargin / S.K. Garg, J. Rosenstock, K. Ways // Endocr. Pract. – 2005. – Vol.11, №1. – P. 11-17.
6. Efficacy and safety of post-meal insulin glulisine (GLU) and insulin lispro (IL), combined with insulin glargin (GLAR) in patients with type 1 diabetes/ M. Dreyer, R. Prager, A. Robinson et al. // Abstr. 64th Annu Meet Sci. Sess. Amer. Diabetes Assoc., Orlando, 2004. – 2004. – P.520
7. Travaglini M., Garg S., Chase H. Use of insulin lispro in the outpatient management of ketonuria. Arch Fed Adolescent Med 1998; 152: 672-5.
8. Корпачев В.В. Инсулин и инсулинотерапия. // Киев: РИ, «Триумф» – 2001. – С. 157-161.
9. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1997; 46: 271-86.
10. American Diabetes Association. Tests of glycaemia in diabetic patient. Diabetes Care 2000; 23(1): S80-81.
11. Корпачев В.В., Кушнарева Н.Н. Аналоги инсулина ультракороткого и длительного действия: долгожданное решение проблемы? // Международный эндокринологический журнал. – 2006. – №2, – С. 4.
12. Sandra L. Cox. Insulin glulisine. //Drugs of today.- 2005. – Vol. 41(7). – P. 438.

Комментарии к статье