Адекватный контроль артериального давления (АД) играет критическую роль в замедлении прогрессирования хронической болезни почек (ХБП). Больные артериальной гипертензией (АГ) и ХБП имеют повышенный риск кардиоваскулярных событий по сравнению c пациентами с таким же АД, но без ХБП. Исходя из этого, целевое систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) АД 140/90 мм рт. ст., рекомендованное для популяции без патологии почек, для пациентов с ХБП считают недостаточно низким. Для минимизации прогрессирования ХБП необходим более агрессивный контроль АД: у пациентов с протеинурией в пределах 0,25-1,0 г/сут среднее АД должно быть снижено до <98 мм рт. ст. (эквивалентно офисному САД/ДАД <130/80 мм рт. ст.), с протеинурией более 1 г/сут – <92 мм рт. ст. (эквивалентно офисному САД/ДАД <125/75 мм рт. ст.). Указанных целевых уровней АД трудно достичь в монотерапии: как правило, требуется назначение комбинации антигипертензивных препаратов.
Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вносит значительный вклад в прогрессирование повреждения почек независимо от наличия у пациента сахарного диабета (СД). Это влияние связано с нарушением баланса между патологическими эффектами рецепторов антиотензина II первого типа (АТ₁) и противоположным благоприятным действием рецепторов второго типа (АТ₂). Среди различных классов антигипертензивных препаратов ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) показали ренопротекторный эффект у пациентов с почечной патологией, снижая уровень протеинурии и оказывая таким образом дополнительное к снижению АД защитное воздействие.
Двойная блокада РААС комбинацией ингибитора АПФ и БРА позволяет в большей степени снизить АД и протеинурию (CALM), а также замедлить прогрессию ХБП (COOPERATIVE).
Телмисартан – активный при приеме внутрь небелковый БРА с длительным периодом полувыведения. Препарат блокирует альдостеронсекретирующие эффекты ангиотензина II путем селективного связывания с АТ₁-рецепторами, при этом активация АТ₂-рецепторов сохраняется на прежнем уровне. Телмисартан выводится из организма медленно, преимущественно через желудочно-кишечный тракт. Это позволяет применять обычные терапевтические дозы у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Пятилетнее исследование с участием пациентов с АГ и диабетической нефропатией показало, что телмисартан был не менее эффективен, чем эналаприл, во влиянии на скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Телмисартан в дозе 80 мг в день выявляет больший антигипертензивный эффект, чем валсартан или лосартан. Недавно был обнаружен антидиабетический эффект телмисартана (активация рецепторов активатора пролиферации пероксисом γ, PPARγ).

Цель исследования
Изучение антигипертензивной эффективности и безопасности телмисартана у пациентов с хроническими нефропатиями и различной степенью почечной недостаточности, а также оценка влияния телмисартана на протеинурию, сывороточный креатинин и СКФ.

Материалы и методы
Выбор пациентов
В исследовании участвовали пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с офисным САД/ДАД >130/85 мм рт. ст. и протеинурией >1 г/сут. Не включали пациентов с офисным САД/ДАД >180 мм рт. ст., сывороточным креатинином >4,0 мг/дл, клиренсом креатинина <18 мл/мин, обструкцией желчевыводящих путей или превышением активности печеночных ферментов в два и более раза; принимающих иммуносупрессанты; имеющих злокачественные новообразования, хронические инфекции, ангионевротический отек в анамнезе, ишемическую болезнь сердца III-IV функциональных классов по NYHA, признаки стеноза почечной артерии, а также злоупотребляющих алкоголем.

Дизайн исследования
Исследование проводилось в 18 центрах Чехии. На протяжении исследования участники посещали клинику восемь раз: первые три визита происходили в пределах 14 дней включения в исследование, последующие – через месячные интервалы. Офисное АД измеряли при каждом визите между 8.00 и 10.00 перед приемом утренней дозы антигипертензивного препарата. Измерение АД проводили с помощью ртутного сфигмоманометра в положении сидя после 15-минутного отдыха трехкратно, после чего вычисляли среднее значение. Суточный мониторинг АД проводили 30 пациентам. До начала исследования и после его завершения оценивали следующие параметры: общий анализ крови, экскрецию белка с мочой, клиренс креатинина; сывороточные концентрации мочевины, креатинина, натрия, калия, кальция, глюкозы, мочевой кислоты, печеночных ферментов, общего белка, протеина, альбумина, общего холестерина и триглицеридов.

Лечение
Во время второго визита пациентам назначали телмисартан 40 мг в день за один прием. При третьем и четвертом визитах дозу препарата повышали до 80 мг у пациентов с САД >160 мм рт. ст. или ДАД >110 мм рт. ст. После 3 мес терапии дозу телмисартана повышали до 80 мг у всех участников независимо от уровня АД. Кроме изучаемого препарата, пациенты могли принимать другие антигипертензивные препараты, включая ингибиторы АПФ, но исключая другие БРА. Сопутствующее лечение было неизменным за 3 мес до начала исследования и оставалось таким до его завершения.

Оценка терапии
Первичной точкой эффективности было изменение АД по сравнению с начальным через 6 мес терапии. Лечение считали успешным при одновременном снижении САД <130 мм рт. ст. и ДАД <85 мм рт. ст. Вторичными конечными точками были снижение протеинурии в абсолютных значениях ниже 1 г/л, влияние телмисартана на сывороточный креатинин и клиренс креатинина, а также частота побочных эффектов.

Результаты
Всего в исследование было включено 92 пациента (45 мужчин, 47 женщин). Средний возраст пациентов составлял 56,7±10,7 лет, масса тела – 86,6±15,3 кг, индекс массы тела – 30,7±5,5 кг/м². Курили 10 участников, 20 пациентов употребляли ежедневно более 20 г алкоголя. У 60 больных был СД (у 54 – СД 2 типа) со средней продолжительностью 5,6 лет. Уровень гликозилированного гемоглобина в начале исследования составлял 8,3%. Из всех участников с СД 2 типа лечение диетой проводилось 10 пациентам, 21 получал сахароснижающие препараты, 27 – инсулин. Среднее САД/ДАД на начало исследования было 154,9±14,6/91,8±8,1 мм рт. ст., причем существенных различий в этом показателе у пациентов с СД и без него не было. Средняя длительность АГ составила 11,3±6,8 лет (от 1 до 32 лет). У большинства пациентов была мягкая (140-159/100-109 мм рт. ст.) или средняя (160-179/100-109 мм рт. ст.) АГ согласно классификации ESH/ESC. Биопсию почки выполнили 18 пациентам; в остальных случаях диагноз ХБП был основан только на клинических данных. Диабетическая нефропатия подтверждена у 42 больных (9 – тубулоинтерстициальный нефрит, 14 – хронический гломерулонефрит, 2 – аутосомно-доминантный поликистоз почек, 7 – сосудистый нефросклероз, 2 – врожденный порок почек). До включения в исследование 98% пациентов получали, по крайней мере, один антигипертензивный препарат; 34% – 2 препарата; 46% – от 3 до 5 препаратов для лечения АГ. Ингибиторы АПФ получали 74% пациентов, антагонисты кальция – 65%, b-блокаторы – 46%, диуретики – 42%, центральные агонисты имидазолиновых рецепторов – 26%.

Контроль АД
Назначение телмисартана привело к достоверному (р<0,001) снижению САД и ДАД через 6 мес терапии (табл. 1). Динамика АД у пациентов с СД и без этой патологии показана на рисунке. Результаты суточного мониторинга АД показали, что САД и ДАД более выражено снижались в ночное время, что позволило приблизить колебания АД к физиологическим. Через 6 мес лечения 34,8% пациентов достигли целевого АД (САД/ДАД < 130/85 мм рт. ст.) (табл. 2). Ответ на лечение был получен у большего процента пациентов без диабета по сравнению с больными СД. Тем не менее, добавление телмисартана к предшествующей терапии позволило достигнуть целевого АД у 28,3% пациентов с СД. Не было различий в уровнях САД и ДАД у принимающих/не принимающих диуретики, САД – принимающих/не принимающих ингибиторы АПФ. Уровень ДАД значительнее снизился у пациентов, не получавших ингибиторы АПФ (17,0 против 9,3 мм рт. ст.; р=0,035), однако эти больные имели более высокое ДАД в начале исследования по сравнению с группой, которой был назначен ингибитор АПФ (95,7±8,3 против 87,6±7,6 мм рт. ст.).

Почечная функция
После 6 мес лечения телмисартаном в общей популяции пациентов протеинурия достоверно снизилась (р=0,01) (табл. 3). При анализе подгрупп оказалось, что достоверное снижение протеинурии достигнуто только у пациентов с СД (р<0,001). 9 больных (28,1%) без СД и 7 (11,7%) пациентов с СД достигли целевой протеинурии <1 г/сут.
В начале исследования средний сывороточный креатинин составлял 1,96±0,79 мг/дл, у 25 пациентов – менее 1,6 мг/дл. После 6 мес лечения этот показатель значительно повысился в общей популяции (р=0,01) и у пациентов с СД (р=0,01) и не изменился у пациентов без диабета (табл. 3).
В начале исследования клиренс креатинина был >90 мл/мин у 10,9%, 60-90 мл/мин – у 14,1%, 30-60 мл/мин – у 55,4% и 18-30 мл/мин – у 19,6% пациентов. После лечения у пациентов с СД было отмечено небольшое, но достоверное (р=0,05) снижение этого показателя (табл. 3).
Через 6 мес лечения телмисартаном отмечена недостоверная отрицательная корреляция между протеинурией и креатинином сыворотки (р=0,061; r=-0,204). Снижение протеинурии достоверно зависело от САД в конце исследования (р=0,044).
Не было отмечено различий в отношении снижения протеинурии у получавших/не получавших диуретики (р=0,771) или ингибиторы АПФ (р=0,776).

Безопасность
Телмисартан очень хорошо переносился. Лечение было прервано только у 2 пациентов из-за гиперкалиемии и/или повышения креатинина сыворотки до диализных значений (>6,8 мг/дл). Диспепсических явлений, аллергических реакций, аритмий отмечено не было.

Обсуждение
АГ и протеинурия – два важных фактора риска прогрессии почечной недостаточности и кардиоваскулярных событий, поэтому адекватный контроль АД и снижение протеинурии должны быть основными целями консервативного лечения пациентов с ХБП. Контроль АД в ночное время снижает не только риск прогрессии почечной недостаточности, но и общую смертность пациентов. Телмисартан по антигипертензивной эффективности не уступает лизиноприлу и эналаприлу. Препарат обеспечивает лучший контроль АД в последние 6 ч междозового интервала по сравнению с лосартаном и валсартаном. Поскольку антигипертензивные препараты обычно принимаются утром, это время совпадает с повышенным риском церебро- и кардиоваскулярных событий.
В данном исследовании телмисартан был назначен в течение первых 3 мес в дозе 40 мг/сут, последующих 3 мес – 80 мг/сут. Снижение ДАД в общей популяции исследования составило 11,8 мм рт. ст. Hannedouche и соавт. наблюдали снижение ДАД на 12,5 мм рт. ст. у пациентов со среднетяжелой гипертензией и среднетяжелой почечной недостаточностью при лечении телмисартаном с добавлением в случае необходимости фуросемида. Karlberg и соавт. отметили снижение ДАД на 12,8 мм рт. ст. у пожилых пациентов, которым назначали телмисартан 80 мг с добавлением при необходимости фуросемида. Учитывая то, что в настоящем исследовании телмисартан добавляли к предшествующему лечению, во многих случаях сопутствующие препараты включали ингибиторы АПФ, пациенты имели протеинурию, хроническую почечную недостаточность и часто рефрактерную гипертензию, полученные результаты можно считать очень хорошими.
У пациентов с СД СКФ обычно снижается на 10-12 мл/мин/1,73 м² в год. В данном исследовании в общей популяции значительного снижения СКФ (клиренса креатинина) не отмечено, хотя в подгруппе пациентов с СД было небольшое, но достоверное снижение этого показателя за 6-месячный период. С другой стороны, в общей группе пациентов произошло значимое повышение креатинина сыворотки, что может быть обусловлено большой долей больных СД и их большей чувствительностью к антигипертензивной терапии, что могло привести в снижению давления клубочковой перфузии. Возможно, последний фактор вместе с уменьшением протеинурии может быть положительным прогностическим маркером длительной стабилизации СКФ.
Cupisti и соавт. у 16 пациентов без СД наблюдали снижение протеинурии на 37% после лечения телмисартаном в течение 4,2±2,7 мес. В исследованиях IDNT с ирбесартаном и RENAAL с лосартаном отмечали снижение протеинурии на 33 и 35% соответственно. В нашем исследовании с участием 92 пациентов протеинурия снизилась только на 21%. Все вышеупомянутые исследования включали пациентов со сравнимой почечной функцией, следовательно, различие в снижении протеинурии может быть объяснено большой долей пациентов с СД, участвовавших в настоящем исследовании, а также более высоким САД до начала лечения (154,0±14,6 по сравнению с 149±14 мм рт. ст. в исследовании Cupists и соавт.). Еще одним объяснением может быть то, что в данном исследовании почти все пациенты получали другие антигипертензивные препараты, в том числе 74% – ингибиторы АПФ. Доказано, что антагонисты кальция и ингибиторы АПФ снижают протеинурию. Таким образом, антипротеинурический эффект телмисартана может быть менее выражен при сопутствующем приеме препаратов указанных групп по сравнению с монотерапией.
Уменьшение протеинурии на 21% по сравнению с начальной и снижение САД (одновременно с ДАД) в среднем на 12% может быть расценено как специфический антипротеинурический эффект телмисартана независимо от снижения АД. Тем не менее, мультивариантный анализ показал, что протеинурия достоверно зависела от снижения САД в конце исследования (р=0,044). Этот результат подтвердил мнение о том, что САД играет решающую роль в снижении протеинурии. Каждое снижение САД на 10 мм рт. ст. приводит к уменьшению протеинурии на 0,79 г/сут.
В исследовании участвовали по два пациента с тубулоинтерстициальным нефритом и врожденным поликистозом почек. Некоторые авторы считают, что у таких больных ингибиторы АПФ и БРА могут проявлять менее выраженные антипротеинурический и ренопротекторный эффекты, так как определенная часть протеинурии не связана с клубочковой функцией. Недавний метаанализ Jafar и соавт. показал, что ингибиторы АПФ более эффективны в снижении протеинурии и замедлении прогрессии почечной недостаточности по сравнению с другими антигипертензивными препаратами у пациентов с врожденным поликистозом почек, особенно при высокой протеинурии до лечения. Подобный эффект могут проявлять и БРА.

Выводы
Таким образом, телмисартан эффективно и безопасно снижал АД и контролировал протеинурию независимо от наличия СД у пациентов с протеинурией, АГ и легкой или средней степеней тяжести ХБП. Антигипертензивный и антипротеинурический эффекты телмисартана были особенно благоприятны, если принять во внимание участие в исследовании пациентов с избыточной массой тела или ожирением и ХБП, которые уже получали мощную антигипертензивную терапию без достаточного контроля АД.

Список литературы находится в редакции.
Оригинал статьи предоставлен компанией Boehringer Ingelheim.

Перевел с английского Алексей Гладкий

Комментарии к статье