Пожалуй, ни при одном опухолевом заболевании у женщин вопросы эстрогензаместительной гормонотерапии (ЭЗГТ) не вызывают таких споров и противоречивых суждений, как при раке молочной железы (РМЖ). Ломаются копья, ниспровергаются авторитеты, одни эпохальные открытия сменяются другими, а проблема ЭЗГТ и РМЖ остается такой же непонятной, пугающей и не вызывающей никакого желания ею заниматься. Составные части этой проблемы выглядят следующим образом:
• РМЖ – наиболее частое онкологическое заболевание у женщин, имеющее угрожающую тенденцию к расширению;
• роль эстрогенов в индукции и реиндукции РМЖ бесспорна, несомненна и не требует доказательств;
• ЭЗГТ существенно облегчает такие тяжелые осложнения пери- и постменопаузального периода, как остеопороз, кардиоваскулярные заболевания, диспареуния, недержание мочи, психологические проблемы и даже болезнь Альцгеймера.
К сожалению, отсутствие аргументированной дискуссии, недоступность для большинства гинекологов и онкологов полной информации по проблеме РМЖ и ЭЗГТ, поскольку она в основном публикуется на английском и немецком языках, породили множество мифов – закостенелых и канонизированных. Отдавая себе в этом отчет, авторы не хотели бы одной публикацией разрушать сложившиеся устои. Наша задача гораздо скромнее – ознакомить врачей с современными взглядами на данную проблему.
На сегодня проведено более 50 эпидемиологических когортных исследований, изучавших частоту РМЖ до или после ЭЗГТ. Шесть наиболее важных метаанализов, объединяющих эти исследования, представлены в таблице 1.
Как видим, относительный риск заболеть РМЖ у женщин, когда-либо (ever use) получавших ЭЗГТ, по сравнению с женщинами, никогда не принимавшими ЭЗГТ, повышен незначительно. Несколько выше относительный риск у пациенток, получавших ЭЗГТ на момент постановки диагноза РМЖ (current use). Значимой для увеличения относительного риска является длительность ЭЗГТ более 5 лет.
Однако медицина не была бы медициной, если бы в ней не сталкивались противоположные точки зрения. Многоцентровые проспективные исследования (Canadian National Breast Screening Study I, 1992; Netherlands Cohort Study, 1995) не установили статистически значимого повышения риска РМЖ при приеме ЭЗГТ. Аналогичные данные получили V. Beral и соавт. (1997), обобщившие данные 51 эпидемиологического исследования с участием 52 702 женщин с РМЖ и 108 411 здоровых женщин. В считающемся наиболее полным метаанализе T.L. Bush и соавт., охватывающем 45 исследований с 1975 по 2000 год, также не найдено доказательств того, что эстрогены или комбинации эстроген/гестаген повышают риск заболевания РМЖ. Авторы делают любопытный вывод о бессмысленности дальнейших наблюдений и исследований, которые, на их взгляд, не изменят заключений и выводов всех предшествующих исследований. Вместе с тем они не исключают незначительного повышения риска РМЖ при длительности ЭЗГТ 5 лет и более.
При критическом анализе разнообразных публикаций можно сделать вывод, что менее чем 5-летняя ЭЗГТ не приводит к статистически значимому повышению риска заболеть РМЖ. В 2012 г. ожидаются результаты одного из самых масштабных исследований Women's International Study of long duration estrogen after menopause (WISDOM), призванного оценить причины и фактические размеры повышения риска РМЖ при ЭЗГТ.
В многочисленных исследованиях приводятся интересные наблюдения о том, что после прекращения ЭЗГТ относительный риск развития РМЖ в первый же год снижается до 1,0. Еще более интересны выводы M.A. Cobleigh и соавт. (Breast Cancer Committees of the Eastern Cooperative Oncology Group), которые, проанализировав данные 5 когортных исследований летальности женщин, заболевших РМЖ на фоне приема ЭЗГТ, пришли к выводу, что относительный риск умереть от РМЖ у этих пациенток уменьшается до 0,53-0,81 по сравнению с больными, не получавшими ЭЗГТ (табл. 2).
Аналогичные данные получены и T.L. Bush и соавт. (2001). В связи с этим можно с уверенностью утверждать, что ЭЗГТ не увеличивает летальности при РМЖ. Это объясняют тем, что стимуляция эстроген-рецепторов уже развившейся, но еще клинически не проявившейся опухоли приводит к более высокой ее дифференцировке, чем при так называемой неоиндукции эстрогенами. Отличие высокодифференцированных опухолей от низкодифференцированных, полагаем, известно каждому врачу.
Еще одной клинически значимой проблемой является затруднение маммографической диагностики РМЖ (особенно небольших размеров) вследствие увеличения плотности тела железы при ЭЗГТ. В большинстве исследований, различных по технике и методике оценки, констатируется увеличение плотности тела железы в среднем на 20-30% (табл. 3). Однако и затрудненная маммографическая диагностика не повышает летальности у ЭЗГТ-пациенток.
После завершения специального лечения РМЖ ЭЗГТ считается строго противопоказанной в течение нескольких лет. Традиционно полагают, что эстрогены ухудшают все прогнозы для таких пациенток. Вместе с тем многочисленные наблюдения случаев РМЖ во время беременности и ее прерывания при диагностированном РМЖ последовательно указывают на отсутствие «эстрогенного влияния».
На основании весьма ограниченного количества случаев в этих исследованиях нельзя вынести окончательное суждение о безопасности ЭЗГТ после специального лечения РМЖ. Для прояснения этого вопроса требуются дальнейшие проспективные исследования. Вместе с тем достаточно обнадеживающие достижения позволяют более взвешенно подойти к индивидуализации показаний для ЭЗГТ.
Безусловно, «пролеченный» РМЖ не является абсолютным противопоказанием для ЭЗГТ.
В таблице 4 приводятся рекомендации по гормонозаместительной терапии после завершения специального лечения по поводу РМЖ. Эти рекомендации разработаны и утверждены Германским обществом сенологии (Deutsche Gesellschaft fur Senologie) еще в 1997 г.
При использовании низкодозовых гестагенов зачастую отмечается улучшение симптоматики. Убедительные данные о влиянии низких доз гестагенов на опухолевую ткань отсутствуют, но известно, что высокие дозы гестагенов оказывают антипролиферативное воздействие, что позволяет не опасаться индукции опухолевого роста. Противоречивы данные о влиянии тамоксифена на вазомоторные осложнения у менопаузальных пациенток. Ниже приводится перечень препаратов, рекомендуемых Deutsche Gesellschaft fur Senologie для гормонозаместительной и симптоматической терапии у пациенток, находящихся в пери-, или постменопаузе:
• тамоксифен;
• гестагены – медроксипрогестерона ацетат, норэтистерон;
• монофазные эстроген/гестагенкомбинированные препараты;
• при кардиоваскулярных рисках – трансдермальные и трансвагинальные аппликации utrogest, estragest TTS, estraderm TTS;
• фитотерапия (remifenin, antares, cefakliman, feminon);
• аутогенная тренировка, физиотерапия;
• антидепрессивные препараты (венлафаксин, флуоксетин, пероксетин).
На основании всех объективных и субъективных позитивных эффектов ЭЗГТ нельзя прямолинейно фокусироваться только на «онкологически рискованном» ее аспекте. У пациенток, не имеющих в анамнезе РМЖ, ЭЗГТ достоверно снижает общую смертность и заболеваемость РМЖ. B.E. Henderson и соавт. еще в 1986 г. отметили у женщин в возрасте от 50 до 75 лет, получавших оральную ЭЗГТ, 41% снижение так называемой совокупной смертности вследствие остеопороза, заболевания мочевого пузыря, болезни сердца, РМЖ и рака эндометрия. Любопытные расчеты опубликовали в 1992 г. Grady и соавт., которые показали, что 50-летние женщины в зависимости от индивидуальных рисков и предрасположенности к остеопорозу, коронарным заболеваниям, инсульту, раку эндометрия и раку молочной железы могут с помощью ЭЗГТ «выиграть» еще 1-2 года жизни, «приплюсовав» их к средней продолжительности жизни 82,8 года. Поразительным является тот факт, что даже пациентки с безусловно повышенным риском РМЖ наряду с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза (Grady и соавт. выделили и такую группу) при применении ЭЗГТ также оказываются в выигрыше, «приплюсовывая» к продолжительности своей жизни в среднем 0,7 года. Эти данные согласуются с результатами исследования Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women, проведенного Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Авторы исследования при среднем сроке наблюдения 5 лет не обнаружили значимых различий в смертности от РМЖ среди пациенток, получавших и не получавших ЭЗГТ. К сожалению, на основании данных этого исследования нельзя сделать выводы о длительности протекторного воздействия ЭЗГТ, так как исследование было прекращено через 5,2 года после начала медицинского наблюдения.
Подводя предварительные итоги, мы можем сделать следующие выводы.
• Эстрогензаместительная гормональная терапия, проводимая в течение менее 5 лет, не повышает для женщины риск заболевания РМЖ.
• Более чем 5-летняя продолжительность ЭЗГТ увеличивает наступления РМЖ в среднем в 1,2-1,4 раза. Кажущееся очевидным возрастание риска при увеличении длительности ЭЗГТ не подтверждается, однако данные больших метаанализов не представляют этому убедительных доказательств.
• Нет убедительных доказательств того, что повышение заболеваемости РМЖ означает одновременное увеличение летальности.
• Достаточно убедительным и в высшей степени вероятным представляется, что летальность у женщин, получавших ЭЗГТ и заболевших РМЖ, ниже, чем у женщин, не принимавших ЭЗГТ.
• РМЖ, диагностированный во время получения ЭЗГТ, имеет более благоприятный прогноз, чем РМЖ без ЭЗГТ.
• В первые годы после прекращения ЭЗГТ относительный риск заболевания РМЖ снижается даже ниже 1,0.
• Маммографическая диагностика при ЭЗГТ затруднена ввиду повышения плотности тела железы. Однако это не приводит к повышению смертности у пациенток с РМЖ, относящихся к этой группе.
• Нет достаточных доказательств того, что ЭЗГТ ухудшает прогностические показатели при курабельном РМЖ.
Если сравнить нынешнюю ситуацию с тем, что происходило в гинекологии, эндокринологии и онкологии еще несколько лет назад, мы можем с уверенностью полагать: сейчас врачи имеют гораздо больше вариантов решения и возможностей для их выбора, когда речь идет о ЭЗГТ у женщин в пери- и постменопаузе. Обсуждение и выбор вариантов ЭЗГТ должны учитывать индивидуальный подход к ситуации. Все «за» и «против», все выгоды и риски должны быть противопоставлены друг другу, тщательно и серьезно взвешены. Надеемся, что приведенные нами в этой статье данные помогут грамотным и вдумчивым врачам по-новому, более объективно взглянуть на проблему ЭЗГТ и РМЖ и принять правильное решение.

Комментарии к статье