Цукровий діабет (ЦД) 2 типу – хронічне захворювання, на яке страждають близько 170 млн мешканців планети.
Це захворювання насамперед характеризується збільшеним умістом у периферичній крові глюкози і вільних жирних кислот (ВЖК), що асоціюється з появою низки таких порушень, як центральне ожиріння, дисліпідемія, збільшення в плазмі кількості маркерів запалення, гіперкоагуляція з пригніченою фібринолітичною активністю, судинні ушкодження та артеріальна гіпертензія (АГ). Сукупність цих патологічних проявів, що отримала назву метаболічного (МС), або інсулінорезистентного, синдрому, пов'язана з високим ризиком розвитку кардіо- та цереброваскулярних захворювань.

ЦД та ожиріння
За своєю природою ЦД 2 типу належить до мультифакторіальних патологій, у ґенезі яких важливу роль відіграють генетична схильність та чинники довкілля, що індукують порушення функції β-клітин і втрату чутливості тканин до інсуліну. Проте причини виникнення цих дефектів і те, як вони пов'язані між собою у процесі розвитку ЦД, досі остаточно не з'ясовані. З іншого боку, значну проблему становить наявний зв'язок між гіперглікемією та іншими метаболічними проявами хвороби. Доведено, що різні підходи, спрямовані на зниження рівня глюкози в крові (корекція інсулінової недостатності, інгібіція утворення глюкози в печінці, пригнічення абсорбції глюкози в кишечнику), не сприяють повному відновленню метаболічного гомеостазу та гальмуванню прогресування ЦД і його ускладнень. У той же час застосування інсулін-сенсибілізуючих препаратів класу тіазолідиндіонів посилює чутливість тканин до інсуліну та позитивно впливає не лише на метаболізм глюкози, а й на низку інших порушень, характерних для ЦД 2 типу. Отже, можна дійти висновку, що інсулінорезистентність є чи не найголовнішою причиною формування МС, тому пошук етіологічних чинників, що її зумовлюють, та розкриття механізмів розвитку цього стану є одним із найактуальніших завдань діабетології.
На сьогодні найбільше уваги приділяється зв'язку між ЦД та ожирінням, що відіграє провідну роль у розвитку інсулінорезистентного синдрому як такого. Практично 80% хворих на ЦД 2 типу страждають на ожиріння, наявність якого несе підвищений ризик розвитку цієї патології. Так, якщо в популяції людей ЦД у цілому реєструється у 4% випадків, можливість його прояву в осіб із надлишковою вагою становить 20-30%. Цей факт набуває особливого значення з огляду на епідемічний характер поширення ожиріння й ЦД на планеті. Окрім відомого зв'язку ожиріння з ЦД 2 типу, воно також асоціюється з високим ризиком розвитку низки інших патологій, зокрема захворювань серцево-судинної системи, атеросклерозу, дисліпідемії, АГ, порушень толерантності до глюкози й гіперкоагуляції.
Ожиріння характеризується надмірною масою білої жирової тканини (раніше вважалося, що вона містить фіксовану кількість збільшених в об'ємі ліпоцитів). На сьогодні не викликає сумніву той факт, що насправді біла жирова тканина є дуже динамічним ендокринним органом із плейотропною функцією. Адипоцити продукують низку факторів, що відіграють важливу роль у регуляції енергетичного балансу, інсулінової чутливості, імунологічної відповіді та стану кровоносних судин. Крім того, встановлено, що експансія жирової тканини пов'язана зі збільшенням не лише розміру, а й кількості адипоцитів. При цьому диференціювання адипоцитів проходить шлях від фібробластоподібних преадипоцитів до зрілих ендокринно активних жирових клітин, що володіють здатністю продукувати ферменти, які беруть участь у процесах синтезу й деградації тригліцеридів. У них збільшується вміст переносників глюкози, активується експресія інсулінових рецепторів та підвищується чутливість адипоцитів до інсуліну. Ці ж клітини секретують адипоцитокіни, що прямо чи опосередковано визначають чутливість інших тканин до інсуліну та беруть участь у модуляції гормональної активності β-клітин острівців Лангерганса підшлункової залози. Більше того, в останнє десятиріччя було відкрито цілу низку інших біологічно активних речовин жирового походження, що суттєво впливають на регуляцію процесів енергетичного обміну й дисбаланс яких є фундаментом для розвитку патології вуглеводного й жирового метаболізму.

Роль інсуліну
Проте в контексті проблеми, що розглядається, слід наголосити на особливій ролі інсуліну в регуляції енергетичного метаболізму в цілому, включаючи обмін не лише вуглеводів, а й жирів. Це стосується механізмів координованого збереження й утилізації паливних молекул у жировій тканині, печінці та скелетних м'язах. Після перетравлення їжі в організм надходить велика кількість вуглеводів, проте їх концентрація у периферичній крові та міжклітинному просторі завдяки активації екскреції інсуліну не досягає критичних величин. Цей гормон стимулює надходження глюкози в інсулінозалежні органи і тканини й одночасно пригнічує процеси утворення ендогенної глюкози завдяки супресії глюконеогенезу та глікогенолізу. Паралельно інсулін стимулює і синтез глікогену. Подібну дію інсулін також проявляє щодо обміну жирів. Це маніфестується стимуляцією процесів накопичення жиру в жировій тканині й пригніченням мобілізації жиру з депо внаслідок активації інсуліном ліпопротеїнової ліпази, що сприяє очищенню крові від тригліцеридів та інгібіції активності гормоночутливої ліпази. Одночасно інсулін стимулює надходження в ліпоцити глюкози та збуджує синтез внутрішньоклітинних тригліцеридів, тобто активує ліпогенез. У цьому плані жирова тканина виконує своєрідну буферну функцію, забезпечуючи нормалізацію концентрації жирів у плазмі, особливо в постпрандіальний період.
У стані спокою або короткочасного голоду концентрація інсуліну в крові знижується, підвищується рівень контрінсулярних гормонів та стимулюється функція симпатичної нервової системи, що призводить до мобілізації печінкової глюкози та активації ліполізу з вивільненням із адипоцитів у кровообіг неетерифікованих ВЖК. За цих умов глюкоза переважно утилізується такими інсулінонезалежними тканинами, як нервова система та еритроцити, тоді як скелетні м'язи одержують енергію і за рахунок окислення жирних кислот. За подовженого стану голоду в печінці додатково відбувається перетворення жирних кислот у кетонові тіла, а ацетил-КоА – у глюкозу. Подібні зміни мають місце і при фізичному навантаженні організму, але з посиленням надходження глюкози в м'язи. Отже, накопичення і витрачання жирів є динамічним процесом, що протікає по-різному залежно від стану організму та його потреб в енергії. Слід також зауважити, що інсулін – не єдиний гормон, який регулює енергетичний обмін. Існує ціла низка контрінсулярних гормонів (глюкагон, адреналін, гормон росту і глюкокортикоїди), активність яких спрямовано на збільшення в циркуляції концентрації глюкози. Додатковим антагоністом інсуліну виступає симпатична нервова система, стимуляція якої призводить до вивільнення ВЖК із жирових клітин. Наявність такого складного регуляторного механізму передбачає можливість ушкодження або зниження чутливості тканин до регуляторних чинників процесів накопичення та утилізації енергетичних ресурсів на різних рівнях.

Родина рецепторів PPAR
В останні роки значну увагу дослідників привертають ядерні рецептори активатора проліферації пероксисом (PPAR), що відіграють важливу роль у механізмах накопичення та витрати жирних кислот. Вони представляють собою родину, що складається із трьох типів рецепторів – PPARα, PPARδ і PPARγ. PPARα переважно експресуються в коричневій жировій тканині, печінці та в невеликій кількості в нирках, серці і скелетних м’язах. PPARγ існують у двох ізоформах (γ₁ і γ₂), здебільшого представлених у білій жировій тканині та в невеликій кількості в товстому кишечнику, лімфоїдних органах та макрофагах. PPARδ переважно локалізуються в м'язовій тканині, коричневій жировій тканині та макрофагах. Зазначені ядерні рецептори володіють плейотропною біологічною функцією, зокрема вони беруть участь у регуляції метаболізму ліпідів і енергетичного обміну.
Усі три ізотипи PPAR зв'язуються з одними й тими ж лігандами, до яких належать поліненасичені жирні кислоти з довгим ланцюгом, ейкозаноїди, простагландин J2 та деякі медикаментозні препарати, наприклад фібрати й тіазолідиндіони. Проте дія цих та інших агоністів PPAR залежить від взаємодії з ними залежно від їх органної локалізації.
PPARα контролюють експресію генів, продукти яких беруть участь на етапах катаболізму ліпідів – транспорт ВЖК через мембрану клітини, їх внутрішньоцитоплазматичний транспорт та окислення в пероксисомах, мітохондріях і мікросомах. Найбільш значущим у цьому відношенні є окислення жирних кислот у печінці. PPARγ на відміну від PPARα позитивно контролюють гени, що беруть участь у процесах ліпогенезу, особливо в білій жировій тканині, та відповідають за диференціювання преадипоцитів, що важливо не лише для збереження маси жирової тканини, а й забезпечення адекватної чутливості її до інсуліну, а отже, й для нормального перебігу ліпогенезу.
Відомо, що великі зрілі адипоцити втрачають чутливість до інсуліну й характеризуються низькою відповіддю їх ліпопротеїнової ліпази на цей гормон. Стимуляція активності PPARγ в преадипоцитах супроводжується накопиченням більш чутливих до інсуліну малих жирових клітин у підшкірножировій тканині та індукцією апоптичної руйнації великих жирових клітин як у підшкірножировій, так і вісцеральній жировій тканинах. Агоністи PPARδ поліпшують ліпідний профіль у периферичній крові, стимулюють окислення жирів у клітинах скелетних і гладеньких м'язів, збільшуючи їх чутливість до інсуліну, супресують експресію генів у макрофагів, що відповідають за синтез прозапальних цитокінів, зменшують концентрацію ліпопротеїдів атерогенних класів і стимулюють утворення ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ).
Отже, PPARα, PPARγ і PPARδ є основними ефекторами регуляції метаболізму ліпідів. Активація PPARα зумовлює утилізацію жирних кислот як джерела енергії переважно в печінці, тоді як PPARδ відповідають за такі ж процеси в клітинах м'язів. PPARγ активують накопичення резервів ліпідів у ліпоцитах у формі тригліцеридів та стимулюють процеси ліпоцитогенезу. Зрозуміло, що ці функції позначаються не лише на жировому, а й на вуглеводному обміні. Усе це може відбуватися лише за активної участі жирової тканини, що суперечить уявленню про пасивну роль жирових клітин лише як депо ліпідів.

Адипоцитокіни
Жирова тканина насамперед є суб'єктом координованої регуляції її функції за рахунок дії різних гормонів та симпатичної нервової системи, до того ж самі жирові клітини секретують низку біологічно активних протеїнів (адипоцитокінів), що діють як гормони. Зважаючи на це, жирова тканина може розглядатися як своєрідний ендокринний орган. Адипоцитокіни відіграють певну роль у регуляції функції підшлункової залози, метаболізму глюкози й жирів та модуляції чутливості тканин до інсуліну, і саме порушення їх балансу може лежати в основі формування ЦД 2 типу, що найбільш яскраво проявляється при ожирінні.
Відносно участі в модуляції проявів активності інсуліну адипоцитокіни умовно розподіляються на сенсибілізатори (лептин і адипонектин) та антагоністи (туморнекротичний фактор α, інтерлейкін-6, резистин) інсуліну.

Лептин
Лептин – продукт гену оb – є сигнальним гормоном, що синтезується зрілими адипоцитами та відіграє важливу роль у регуляції енергетичного балансу організму. Його було відкрито в 1994 р., і на сьогодні вже встановлено первинну структуру його молекули, що складається з 167 амінокислотних залишків загальною молекулярною масою 16 кДа. Рівень лептину в периферичній крові пропорційний об'єму жирової тканини і корелює з індексом маси тіла як у здорових людей, так і у хворих на ЦД 2 типу.
Лептин належить до плейотропних гормонів, тому його біологічні ефекти здійснюються завдяки зв'язуванню з трансмембранним лептиновим рецептором (Ob-R). Уперше його було виявлено в гіпоталамусі, тому дію лептину розглядали як спрямовану виключно на центральну нервову систему. Згідно з цим поглядом лептин інформує мозок про надлишкове накопичення жирової тканини, що спричинює зміни в характері харчування, інтенсивності метаболізму та активності ендокринної системи, що супроводжується пригніченням апетиту й зниженням маси тіла, тобто лептин відіграє основну роль у збереженні енергетичного гомеостазу. Дійсно, як було показано, у лептин-дефіцитних мишей або тварин зі спотвореним унаслідок мутацій геном db (гіпоталамічним рецептором Ob-R) розвиваються гіперфагія, ожиріння, інфертильність і ЦД. Уведення таким мишам екзогенного лептину значно зменшує зазначені патологічні прояви, причому спостережено, що для нормалізації глікемії та чутливості до інсуліну необхідні значно нижчі дози гормону порівняно з тими, що зумовлюють зменшення маси тіла. Це вказує на незалежність дії лептину щодо механізмів інсулінорезистентності й ожиріння. Інтенсивність резистентності до інсуліну значно пригнічується і за умов введення лептину у шлуночки мозку, що відбувається за рахунок індукованої гіпоталамусом активації адренергічної системи. Стимуляція лептином симпатичної нервової системи сприяє збільшенню інсулінонезалежного надходження глюкози в м’язи і адипоцити, пригніченню секреції інсуліну та ефективному використанню глюкози інсулінозалежними тканинами. Додатково катехоламіни активують процеси термогенезу й ліполізу, активуючи енерговитрати організму. В цілому зазначені прояви активації симпатичної нервової системи відповідальні й за пригнічення процесів синтезу та депонування жирів у жировій тканині. Отже, порушення секреції лептину або симпатичної регуляції унаслідок підвищення активності парасимпатичної нервової системи може слугувати фундаментом для розвитку ожиріння і ЦД 2 типу.
Як уже зазначалося, рівень лептину в крові корелює з масою жирової тканини. Це може вказувати на те, що причиною ожиріння в людей може бути розвиток нечутливості до ендогенного лептину. Однак на сьогодні механізми формування резистентності до лептину не з'ясовано, є лише окремі дані про те, що в її основі може лежати блокада рецепторів або дефекти переносу цього цитокіну через гематоенцефалічний бар'єр.
Важливі свідчення про зв'язок лептину з інсулінорезистентністю було отримано у хворих на ліподистрофію, у яких дефіцит підшкірного й вісцерального жиру супроводжувався наявністю резистентності до інсуліну. Вважається, що за відсутності жирових клітин ліпіди, що надходять із їжею, не можуть депонуватися в адипоцитах, тому акумулюються у великій кількості в печінці, скелетних м'язах, м'язах серця та β-клітинах острівців Лангерганса. Саме це призводить до зниження секреції інсуліну, блокади інсулінових рецепторів і розвитку ЦД 2 типу в людей і тварин із ліпоатрофією. За генералізованої ліподистрофії рівень лептину має украй низькі значення, і введення цього гормону хворим гризунам супроводжується суттєвим зниженням умісту тріацилгліцерину в м'язах, печінці та β-клітинах. Більше того, лептин значно посилює чутливість організму до інсуліну. Подібний ефект спостерігали при застосуванні рекомбінантного лептину в ліподистрофічних пацієнтів.
Як і більшість цитокінів, лептин взаємодіє не лише з гіпоталамічними структурами мозку, а й проявляє функціональну плейотропність, зв'язуючись із Ob-R в інших тканинах. Так, він бере участь у регуляції таких функцій організму, як репродукція, ангіогенез, гемопоез та імунореактивність. Встановлено, що в острівцях Лангерганса експресуються функціонально активні рецептори Ob-R, що припускає певну участь лептину в місцевій регуляції метаболізму. Дійсно, деякі дослідники стверджують, що цей цитокін може пригнічувати як базальну, так і глюкозостимульовану секрецію інсуліну через дію на АТФ-чутливі калієві канали. Крім цього, було показано, що специфічною мішенню для лептину є важливий компонент секреції інсуліну – фосфоліпаза С / протеїнкіназа С. Цей ефект лептину на інсулінову секрецію, пов'язану з активацією фосфоліпази С, є дозозалежним і таким, що швидко реалізується. До того ж є повідомлення, що лептин у фізіологічній концентрації пригнічує другу фазу інсулінової секреції та супресує експресію мРНК препроінсуліну. Ці ефекти лептину оцінюються як один із проявів інгібіторної дії жирової тканини для уникнення надмірної стимуляції експресії препроінсулінового гена у відповідь на інкретини (наприклад, глюкагоноподібний пептид-1) та глюкозу для запобігання розвитку гіперінсулінемії.
Певна роль лептину в регуляції вуглеводного та жирового обмінів пов'язана з його дією на гепатоцити. Підвищення концентрації цього цитокіну в плазмі супроводжується змінами в експресії гена, що кодує фермент глюконеогенезу – фосфоєнолпіруваткарбоксикіназу. Це призводить до стимуляції процесів глюконеогенезу та глікогенолізу, що супроводжується підвищенням екскреції глюкози печінкою.
Таким чином, лептин справляє інсулінозалежний ефект на глікогеноліз та глюкагоноподібний ефект – на глюконеогенез. При цьому лептин переключає процеси окислення вуглеводів на окислення ліпідів. У пацієнтів з ожирінням усупереч активації глюконеогенезу продукція ендогенної глюкози не збільшується через одночасну супресію печінкового глікогенолізу. Отже, збільшення концентрації лептину в плазмі може пригнічувати розпад глікогену і сприяти збереженню еуглікемії при ожирінні.
Інсулінсенсибілізуюча дія лептину проявляється повною мірою завдяки його своєрідній дії на метаболізм глюкози у скелетних м'язах, що відіграють найважливішу роль у реалізації активності інсуліну і в патогенезі інсулінової резистентності при ожирінні та ЦД 2 типу. Доведено, що лептин сприяє швидкій утилізації глюкози м'язами, і цей ефект не залежить від збільшення в плазмі вмісту інсуліну. Подібно інсуліну, лептин не лише сприяє включенню глюкози у м'язи, а й стимулює її окислення через активацію піруватдегідрогенази та інших ключових ферментів циклу Кребса. Одночасно відбувається і збільшення синтезу глікогену. Отже, можна говорити про адитивний ефект інсуліну та лептину щодо метаболізму глюкози у м’язах на відміну від явищ, що мають місце в печінці. Проте відносно ліпідного обміну спостерігається повна протилежність. Експериментально доведено, що лептин і інсулін проявляють опозиційну дію на ліпідний метаболізм м'язів. Так, лептин посилює окислення ліпідів у цій тканині, а інсулін сприяє збереженню ліпідів у ній у вигляді тріацилгліцерину.
Таким чином, м'язова тканина може виступати одним із важливих посередників прояву регулюючої ролі лептину в збереженні енергетичного гомеостазу, маси тіла та об'єму жирової тканини. При ожирінні й ЦД 2 типу спостерігається зменшення окислення жирних кислот та збільшення концентрації у м'язах тріацилгліцерину й діацилгліцерину. Саме порушення ліпідного метаболізму в клітинах є однією із причин розвитку асоційованої з ожирінням резистентності м'язів до інсуліну та функціональної неспроможності лептину.

Адипонектин
Важливу роль у регуляції енергетичного гомеостазу та механізмів, що беруть участь у забезпеченні чутливості тканин до інсуліну, відіграє і адипонектин. Молекула цього ліпоцитокіну містить 247 амінокислотних залишків, послідовність деяких із них має високу гомологію до першого компоненту комплементу – C1q. Адипонектин містить 4 домени, з яких С-кінцевий відповідає за такі ефекти цитокіну, як зниження рівня глюкози в крові та підвищення окислення жирних кислот у м'язах. У той же час здатність посилювати інсулін-індуковану інгібіцію процесів продукції глюкози в печінці притаманна лише повній молекулі адипонектину, а не її кінцевому домену. У тому й іншому випадках механізм дії адипонектину пов'язаний з його здатністю стимулювати аденозинмонофосфаткіназу (АМФК) із подальшою інгібіцією ацетил-КоА карбоксилази. Активація АМФК у м'язах зумовлює стимуляцію окислення жирних кислот, включення глюкози й утворення лактату. У печінці цей процес веде до зменшення кількості ферментів глюконеогенезу, в результаті чого зменшується і надходження печінкової глюкози у периферичну кров. Біологічну активність адипонектину опосередковано зв'язуванням його з відповідними рецепторами, які нещодавно було клоновано, але їх детальна характеристика досі не відома.
На відміну від інших цитокінів жирових клітин, синтез адипонектину відчутно зменшено в осіб із ожирінням та у хворих на ЦД 2 типу. Проте рівень адипонектину нормалізується в міру зниження маси тіла. Уміст цього ліпоцитокіну в плазмі крові негативно корелює не лише зі ступенем ожиріння, а й з важкістю діабетичної дисліпідемії, серцево-судинної патології та ступенем інсулінової резистентності. Також встановлено, що низький рівень адипонектину у периферичній крові може бути незалежним чинником ризику розвитку ЦД 2 типу. Важливо, що ген, який кодує синтез адипонектину, локалізується в хромосомі 3q27, де міститься й локус, який визначає можливість захворювання на ЦД 2 типу.
Природу специфічної дії адипонектину відносно посилення чутливості тканин до інсуліну докладно ще не з'ясовано. Як було зазначено, цей цитокін суттєво стимулює окислення жирних кислот у скелетних м'язах, і саме це може бути основною причиною зниження інсулінорезистентності клітин. Дійсно, при адипонектин-індукованому окисленні жирних кислот відбувається відчутне зниження в клітинах умісту тригліцеридів, які, як відомо, відіграють важливу роль у процесах блокади інсулін-сигнальної системи, що детальніше буде розглянуто нижче. Нормалізації глікемічного профілю також сприяє здатність адипонектину стимулювати включення глюкози в адипоцити та м'язові клітини за рахунок активації АМФ-залежної протеїнкінази.
Окрім участі в регуляції енергетичного обміну, адипонектин проявляє і певну протизапальну дію. Він пригнічує активність макрофагів та мієломоноцитів, інгібує синтез макрофагами прозапального цитокіну ТНФα. З огляду на антизапальну дію цього цитокіну та його дії як сенситизатора інсуліну можна припустити, що він відіграє певну роль у захисті організму від розвитку атеросклерозу. Дійсно, було показано, що у адипонектин-нокаутованих мишей (тварини, позбавлені відповідного гену) реєструються високий рівень ТНФ-α, інсулінорезистентність та підвищена чутливість до атерогенезу.

Туморнекротичний фактор
Паралельно зі зниженням синтезу адипонектину та розвитком нечутливості до лептину у хворих на ЦД 2 типу з ожирінням спостерігаються ознаки стимуляції синтезу адипоцитокінів, які прямо і опосередковано причетні до розвитку стану інсулінорезистентності. Серед них насамперед привертає увагу ТНФα, який було вперше описано як ендотоксин-індукований сироватковий фактор, що спричинює некроз пухлин. Цей цитокін продукується різними типами клітин, зокрема активованими макрофагами, моноцитами та жировими клітинами. Синтезується він як мономер, що зв'язується з плазматичною мембраною, молекулярною масою 26 кДа, але секретується у вигляді тримера. Реагування ТНФα із клітинами відбувається шляхом його взаємодії з відповідними рецепторами двох типів – ТНФ-R1 і ТНФ-R2. ТНФα здатен сполучатися з обома рецепторами, що мають неоднакові внутрішньоклітинні ділянки, відповідальні за різні біологічні ефекти цитокіну. Так, ТНФ-R1 є медіатором практично усієї біоактивності ТНФ, включаючи цитотоксичність, проліферацію фібробластів, бактеріальну резистентність, антивірусну активність тощо. ТНФ-R2 проводить сигнали лише у деяких типах клітин, де відповідає за активацію проліферації Т-клітин, некроз дерми та інсулінорезистентність.
Окрім рецепторів, зв'язаних із мембранами, існують і два типи розчинних рецепторів – рТНФ-R1 і рТНФ-R2, що утворюються шляхом виділення екстраклітинних рецепторів у циркуляцію.
В осіб із ожирінням або наявністю ЦД 2 типу спостерігається посилена експресія ТНФα в жировій тканині та м'язах пропорційно підвищенню маси тіла та об'єму жирової тканини. Однак ТНФα, що продукується жировими клітинами, не секретується в загальну циркуляцію, а взаємодіє з ліпоцитами місцево, тобто проявляє себе як аутокринний та паракринний гуморальний чинник. Сприяє цьому й одночасне посилення на ліпоцитах експресії рецепторів до ТНФ, активізація яких включає механізми внутрішньоклітинної сигналізації за участю МАР-кіназ, що приводить до активації ядерного чинника транскрипції NF-κB, який відповідає за репрограмування низки генів в адипоцитах. Зокрема цей чинник пригнічує експресію генів, продукти яких беруть участь у процесах регуляції включення, накопичення та метаболізму жирів і вуглеводів. Одночасно відбувається активація інших генів, відповідальних за синтез компонентів, що відіграють певну роль у розвитку запальних реакцій, імунної відповіді та проліферації адипоцитів. Інгібіція активації NF-κB анулює активність ТНФα як щодо супресії, так і активації генів, що, як правило, відбувається при дії цього цитокіну. Отже, зазначений ядерний чинник є облігатним медіатором відповіді клітин на ТНФα. При цьому зміни у функціонуванні ліпоцитів не лише відбивають плейотропну дію цитокіну, а й мають пряме відношення до розвитку інсулінорезистентності місцево, тобто в самих адипоцитах, та системно – в інших тканинах та органах організму, зокрема м'язах та печінці.
У жирових клітинах ТНФα пригнічує стимульоване інсуліном тирозинове фосфорилювання інсулінового рецептора й субстрату-1 цього рецептора (IRS-1). Це відбувається внаслідок індукції серинового фосфорилювання за рахунок дії активованого цитокіном інгібітору κВ кінази-β. Саме серинове фосфорилювання IRS-1 блокує подальше проходження сигналу інсуліновим сигнальним шляхом. Додатково ТНФα пригнічує синтез субстратного білка та білка, що транспортує глюкозу, – ГЛЮТ-4. Сукупність зазначених проявів лежить в основі прямої дії ТНФα на втрату жировими клітинами чутливості до інсуліну, що супроводжується пригніченням інсулінозалежного включення глюкози та розвитком гіперглікемії. Іншим проявом такої дії цитокіну є підвищення в периферичній крові вмісту інсуліну натще, що розглядається як один із непрямих показників інсулінорезистентності. До речі, і концентрація глюкози, і ступінь інсулінемії пропорційні рівню експресії ТНФα в жировій тканині, а отже, й ступеню ожиріння пацієнтів.
На відміну від пригнічення інсулінозалежного включення глюкози, ТНФα стимулює базальне, або інсулінонезалежне, включення глюкози адипоцитами, що пов'язано зі здатністю цитокіну активувати синтез ГЛЮТ-1, проте така дія не може компенсувати загальної втрати клітинами функції поглинання вуглеводів унаслідок розвитку інсулінорезистентності. У цілому це свідчить про те, що ТНФα є чинником, що бере участь у процесах регуляції як базального, так і інсулінстимульованого включення глюкози жировими клітинами.
Окрім зазначеної дії, ТНФα причетний до розвитку системної інсулінорезистентності, що охоплює переважно печінку і м'язи. Це відбувається за рахунок непрямої дії цього цитокіну, яка маніфестується підвищеним виходом із адипоцитів ВЖК, пригніченням синтезу адипонектину та стимуляцією гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі.
Відомо, що ТНФα є інгібітором активності ліпопротеїнової ліпази в жировій тканині та стимулятором гормоночутливої ліпази, що в умовах блокади сигнального інсулінового каскаду не може пригнічуватися інсуліном. Разом це призводить до посиленого ліполізу та вивільнення з жирових клітин ВЖК. Втрачається і можливість нормального очищення крові від надлишку тригліцеридів та акумуляції ліпідів у жировій тканині. За цих умов, коли жирова тканина не спроможна виконувати буферну функцію щодо поглинання жирів із циркуляції, відбувається компенсаторне надходження їх в інші тканини, зокрема скелетні м'язи й печінку, де вони й накопичуються у формі тригліцеридів.

Продовження в наступному номері.

Комментарии к статье